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Fundación Ramón Areces

Comprometidos con el progreso, la investigación, la educación y la cultura

Ciencias de la Vida y de la Materia

Terapia celular para el síndrome de West

Investigador Principal:
Manuel Álvarez Dolado

Centro de Investigación: 
CABIMER. CSIC. Sevilla.

Sinopsis: 

Manuel Álvarez DoladoEl Síndrome de West (SW) es la encefalopatía epiléptica infantil más común, aunque por su frecuencia se incluye entre las enfermedad raras (1:6.000). Fue descrito por primera vez por el doctor. W.J. West, un neurólogo del siglo XIX que relató los síntomas que padecía su propio hijo. Se detecta a los 3-6 meses de edad y suele afectar principalmente a varones. Se caracteriza por crisis recurrentes denominadas espasmos, consistentes en contracciones súbitas de las extremidades, tronco, y nódulos del cuello. Normalmente se presentan agrupados en ráfagas de 20-100 espasmos, que van haciéndose cada vez más frecuentes según avanza la edad. Los niños presentan, además, retraso psicomotor progresivo y un EEG típico denominado hipsarritmia.

Sus causas pueden ser múltiples, pero una de las más frecuentes es la mutación del gen ARX, localizado en el cromosoma X, y que codifica para un factor de trascripción homeobox fundamental para la generación, migración y desarrollo de las interneuronas GABAérgicas del estriado, corteza cerebral y el hipocampo. Dichas interneuronas constituyen el principal sistema inhibitorio del cerebro y van a ser responsables de modular el correcto nivel de actividad del mismo. Se sabe que los modelos animales con mutaciones en ARX presentan una fuerte reducción en el número de algunos tipos de estas interneuronas, lo que conduce a una falta de inhibición adecuada y, en consecuencia, a una hiperactividad incontrolada que tiene reflejo en los espasmos y crisis epilépticas que padecen estos modelos, así como los niños con SW.

Por desgracia, los niños con SW no son fáciles de tratar con anticonvulsivantes tradicionales. Además de los efectos secundarios que suelen presentar estos fármacos en niños, existe un alto porcentaje (>50%) de pacientes refractarios al tratamiento con fármacos, por lo que necesitan urgentemente que se desarrolle una alternativa terapéutica. La Terapia Celular podría ser la respuesta, ya que podemos reemplazar las interneuronas que han desaparecido con otras generadas a partir de células madre.

Nuestro grupo viene trabajando desde hace tiempo en un tipo de célula madre neural fetal derivada de la eminencia ganglionar media (MGE), una región del cerebro en desarrollo. Hemos demostrado que al ser trasplantadas se diferencian eficientemente hacia interneuronas GABAérgicas, tanto en el cerebro neonatal, como adulto. Estos progenitores neuronales son capaces de: migrar abarcando amplias zonas del cortex, estriado y el hipocampo; diferenciarse a interneuronas; ser funcionales electrofisiológicamente, mostrando características de interneuronas GABAérgicas maduras; integrarse plenamente en los circuitos existentes, modulando la actividad inhibitoria en las regiones donde se implantan; además, poseen una clara actividad anticonvulsivante ensayada por electroshock y son capaces de reducir los niveles de hiperactividad, así como la sensibilidad y la mortalidad a las crisis epilépticas que padece un modelo animal generado por ablación específica de interneuronas GABAérgicas.

Por todo ello, pensamos que el trasplante de progenitores derivados de la MGE puede ser útil para el tratamiento del SW, ya que podría recuperar su déficit en interneuronas, o bien introducir un mayor nivel de inhibición para frenar los espasmos epilépticos. El proyecto que ha tenido a bien financiar la Fundación Ramón Areces tiene como objetivo principal recopilar la información pre-clínica necesaria para verificar los posibles beneficios del trasplante de precursores GABAérgicos, en un modelo murino de SW que recapitula fielmente las alteraciones observadas en pacientes.

Los resultados obtenidos, tras realizar una serie de trasplantes, son prometedores. Se ha observado una clara mejoría en la actividad epileptiforme de los animales con SW, analizada mediante EEG. Es decir, logramos reducir el número y la frecuencia de los espasmos, además de mejorar muchas de las características del espectro de ondas de los animales mutantes cuando reciben el trasplante. Ello se correlaciona positivamente con una mejora significativa del nivel de ansiedad e hiperactividad que presentan los animales con SW al someterlos a las pruebas de campo abierto, laberinto elevado en cruz y caja de claro/obscuro. Ensayos de comportamiento clásicos en ratón que los mutantes para ARX no ejecutan con normalidad. También hemos comprobado que las células trasplantadas sobreviven en un alto porcentaje, migran normalmente, y logran reemplazar parcialmente la pérdida de interneuonas que padecen los animales mutantes. Actualmente, estamos analizando su nivel de integración y de modulación de la actividad cerebral. En su conjunto, estos resultados sugieren fuertemente que el trasplante de progenitores GABAérgicos es beneficioso al lograr remitir muchos de los síntomas y alteraciones del SW. Por lo que abren nuevos caminos a explorar para que en un futuro pueda llegar a convertirse en una alternativa terapéutica para el tratamiento del SW y otras encefalopatías epilépticas infantiles análogas..

Producción científica:
Artículos generados en Revistas: 8
Comunicaciones en congresos nacionales: 1
Comunicaciones en congresos internacionales: 2 
 
Dirección web del investigador:
http://www.cabimer.es/web/es/dept/tcmr/terapia-celular-en-neuropatologias


Manuel Álvarez Dolado

Licenciado en CC. Biológicas por la Universidad Autónoma de Madrid en 1992, realizó su tesis doctoral en el Instituto de Investigaciones Biomédicas del CSIC bajo la dirección del Dr. Alberto Muñoz Terol. El tema de su tesis fue la búsqueda y caracterización de genes regulados por hormona tiroidea implicados en el desarrollo del cerebro. Obtuvo el título de doctor en 1997 y permaneció en el mismo laboratorio como becario postdoctoral de la Comunidad Autónoma de Madrid hasta el año 2000. Posteriormente, se trasladó al laboratorio del Dr. Arturo Álvarez-Buylla (Premio Príncipe de Asturias) como visiting postdoc gracias a una beca MEC-Fulbright, inicialmente en la Rockefeller University de Nueva York y posteriormente en su nueva ubicación de la University of California en San Francisco (UCSF). Allí, estudió cómo migran las células madre neurales en adulto y el embrión, así como los mecanismos de plasticidad de las células madre derivadas de la médula ósea. A finales del año 2003 retornó a España con un contrato de investigación FISS del ISCIII para trabajar en el Hospital General Universitario de Valencia, donde se responsabilizó del desarrollo e instalación de la Unidad de Terapia Celular. En el año 2006 obtuvo un contrato Ramón y Cajal con el que se le ofreció dirigir un laboratorio en el Centro de Investigación Príncipe Felipe de Valencia. Posteriormente, en el año 2008, obtuvo plaza de Científico Titular del CSIC para el Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER) de Sevilla. En estos centros ha venido desarrollando nuevas líneas de investigación sobre terapia celular en las que se emplean células madre de diverso origen para el tratamiento de patologías que afectan al sistema nervioso, con especial interés en aquellas relacionadas con la epilepsia y la ataxia. Estos proyectos han sido financiados desde el año 2004 por el Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Ciencia e Innovación y diversas fundaciones privadas sin ánimo de lucro. Es autor de 27 trabajos internacionales, ha dirigido 2 tesis y desde hace tres años es Profesor Asociado de la UPO.


*Todos los derechos de propiedad intelectual son del autor. Queda prohibida la reproducción total o parcial de la obra sin autorización expresa del autor.
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