saltar a contenido

Fundación Ramón Areces

Comprometidos con el progreso, la investigación, la educación y la cultura

Ciencias de la Vida y de la Materia

Cdk5: una diana terapéutica para el tratamiento de los déficits motores y cognitivos en la Enfermedad de Huntington

Investigadora Principal:
Silvia Ginés Padrós

Centro de Investigación:
Universidad de Barcelona.

Sinopsis: 

Silvia Ginés PadrósLa enfermedad de Huntington (EH) es un tratorno neurodegenerativo que cursa principalmente con alteraciones motoras resultado de la disfunción y selectiva degeneración de las neuronas GABAérgicas del cuerpo estriado. Sin embargo, en las primeras fases de la enfermedad incluso años antes de la aparición de los clásicos síntomas motores se observan déficits cognitivos. Actualmente no existe tratamiento alguno que prevenga, cure o impida que la enfermedad progrese. El objetivo principal de este proyecto es identificar nuevas dianas terapeúticas que puedan ser comunes para el tratamiento tanto de los déficits motores como de los trastornos cognitivos propios de esta enfermedad. Cdk5 es una quinasa multifuncional que puede participar en una amplia gama de funciones neuronales desde el crecimiento neurítico a la plasticidad sináptica y la supervivencia celular. Incrementos en la actividad de esta quinasa se han asociado a los procesos de muerte neuronal característicos de distintas enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson. Acorde con este papel pro-apoptótico de Cdk5, nuestro grupo de investigación demostró recientemente que la huntingtina mutada induce una sobreactivación de Cdk5 que a su vez es responsable de la mayor susceptibilidad estriatal a la activación glutamatérgica y dopaminérgica. Estudios recientes han demostrado, además, que la actividad de Cdk5 es crítica para los procesos de aprendizaje y plasticidad sináptica. Así, una aberrante activación de Cdk5 se ha asociado a déficits cognitivos en diferentes modelos murinos. En conjunto, estos estudios revelan Cdk5 como una potencial diana terapéutica para el tratamiento simultáneo de los déficits motores y cognitivos en la enfermedad de Huntington. Por ello, terapias dirigidas a inhibir su actividad podrían resultar beneficiosas en el tratamiento de esta enfermedad. Resulta por lo tanto crucial definir los mecanismos moleculares por los que la huntingtina mutada induce la desregulación de su actividad así como aquellas dianas de Cdk5 que contribuyen a la patología tanto estriatal como hipocampal de la enfermedad.

Durante el desarrollo del presente proyecto hemos demostrado que la desregulación de Cdk5 inducida por la huntingtina mutada contribuye a la muerte estriatal en la EH alterando la dinámica mitocondrial, es decir, favoreciendo los procesos de fisión en detrimento de los de fusión. Además, nuestros resultados sugieren que esta mayor fragmentación mitocondrial en neuronas estriatales que expresan la huntingtina mutada podría participar en la alteracion de la homeostasis del calcio característica de estas neuronas al reducir la capacidad de las mitocondrias para recaptar el calcio citosólico. Además, de participar en la mayor vulnerabilidad estriatal, nuestros resultados han puesto de manifiesto que el incremento en la actividad de Cdk5 también contribuye a las alteraciones de aprendizaje y memoria en modelos murinos de la EH. Así mediante la generación de nuevos ratones transgénicos que expresan huntingtin mutada pero niveles reducidos de Cdk5 hemos demostrado que la normalización de la actividad de Cdk5 permite revertir los déficits de memoria espacial y de reconocimiento así como de aprendizaje motor en ratones EH.

En conjunto nuestros resultados nos permiten identificar Cdk5 como una cinasa crucial en los déficits tanto motores como cognitivos en la EH por lo que terapias farmacológicas dirigidas a inhibir selectivamente esta cinasa pueden representar una prometedora aproximación terapéutica para el tratamiento global de los déficits motores y cognitivos de la enfermedad de Huntington.

Producción científica:
Artículos generados en Revistas: 2
Comunicaciones en congresos nacionales: 5
Comunicaciones en congresos internacionales: 2

Dirección web de la investigadora:

http://www.ub.edu/bciap/es


Silvia Ginés Padrós

  • Name: Silvia Gines Padrós
  • Birth date: 09/08/1972
  • Position title: Associate Professor

Education/Training

  • 1995 Graduate, Biochemistry, Faculty of Science, University of Barcelona
  • 2000 PhD, Biochemistry, Faculty of Chemistry, University of Barcelona

Positions and employment:

  • 2000-2004: Postdoctoral fellowship. Massachusetts General Hospital / Harvard Medical School. Boston. USA
  • 2004-2009 Investigador Ramón y Cajal. Department of Cell Biology and Pathology (now: Dept. of Cell Biology, Immunology and Neurosciences), Faculty of Medicine, University of Barcelona
  • 2009 Associate Professor, Department of Cell Biology and Pathology (now: Dept. of Cell Biology, Immunology and Neurosciences), Faculty of Medicine, University of Barcelona.

Honors and awards:

  • 1996-1997 University of Barcelona pre-doctoral fellowship in the Department of Biochemistry and Molecular Biology. University of Barcelona, under the supervision of Dr. R. Franco/C. Lluis.
  • 1997-2000 Generalitat de Catalunya pre-doctoral fellowship "Programa de beques pre-doctorals per a la formación de personal investigador en el programa de foment general de la recerca".

Supervision of PhD students:
P. Paoletti. 2010; M. Puigdellivol, ongoing; M. Cherubini, ongoing.

Postdoctoral advisor:
M. Rifé (2006-2008); V. Brito (since 2008).

Ongoing Research Support:

  • Study of the potential crosstalk between the dopaminergic and glutamatergic systems as a therapeutic approach in mouse models of Huntington´s disease: Role of the Cdk5 pathway. Ministerio de Ciencia e Innovación. Silvia Gines (PI); 2009-2012; SAF2009-07077
  • Role of p75 neurotrophin receptor in Huntington´s disease pathology. Discovery Initiative: CHDI (USA). Silvia Ginés (PI).2010-2012 A-3758
  • Role of Cdk5 in striatal and hippocampal pathology in Huntington disease. Discovery Initiative: CHDI (USA). Silvia Ginés (PI); 2010-2012. A-3880
  • CIBERNED (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas). Fondo de Investigaciones Sanitarias. Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Ciencia e Innovación (Spain). J. Alberch (PI). 2007-2011. CB06/05/0054. Role: Co-investigator.
  • Red de Terapia Celular (Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en Salud, RETICS). Fondo de Investigaciones Sanitarias. Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Ciencia e Innovación (Spain). JM Canals (PI). 2007-2011. RD06/0010/0006. Role: Co-investigator.

Publications:
5 publications selected from 21 peer-reviewed publications (18 original articles and 3 invited reviews).

  1. Paoletti P, Vila I, Rifé M, Lizcano JM, Alberch J, Ginés S. "Dopaminergic and glutamatergic signaling crosstalk in Huntington's disease neurodegeneration: the role of p25/cyclin-dependent kinase 5." J Neurosci. 2008, 28(40):10090-101.
  2. Ginés S, Paoletti P, Alberch J. "Impaired TrkB-mediated ERK1/2 activation in huntington disease knock-in striatal cells involves reduced p52/p46 Shc expression." J Biol Chem. 2010, 285(28):21537-48.
  3. Blázquez C, Chiarlone A, Sagredo O, Aguado T, Pazos MR, Resel E, Palazuelos J, Julien B, Salazar M, Börner C, Benito C, Carrasco C, Diez-Zaera M, Paoletti P, Díaz-Hernández M, Ruiz C, Sendtner M, Lucas JJ, de Yébenes JG, Marsicano G, Monory K, Lutz B, Romero J, Alberch J, Ginés S, Kraus J, Fernández-Ruiz J, Galve-Roperh I, Guzmán M. "Loss of striatal type 1 cannabinoid receptors is a key pathogenic factor in Huntington's disease." Brain. 2011, 134(Pt 1):119-36
  4. Almajano MP, Vila I, Gines S. "Neuroprotective effects of white tea against oxidative stress-induced toxicity in striatal cells". Neurotox Res. 2011, 20(4):372-8.
  5. A. Giralt; M. Puigdellivol; O. Carreton; P. Paoletti; J. Valero; A. Parra; C. A. Saura; J. Alberch; S. Gines. "Long-term memory deficits in Huntington's disease are associated with reduced CBP histone acetylase activity." Human Molecular Genetics. 2011; doi: 10.1093/hmg/ddr552


*Todos los derechos de propiedad intelectual son del autor. Queda prohibida la reproducción total o parcial de la obra sin autorización expresa del autor.
© FUNDACIÓN RAMÓN ARECES. Todos los derechos reservados. 


Síguenos en

  • Twitter
  • Facebook
  • Flickr
  • Youtube
  • Slideshare

© 2007 Fundación Ramón Areces Todos los derechos reservados.

c/ Vitruvio, 5. 28006 Madrid (España) | Teléfono: 91 515 89 80 | C.I.F.: G-28459311