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Ciencias de la Vida y de la Materia

Síndrome de Allan-Herndon-Dudley: mecanismos moleculares y aproximación terapéutica en el modelo murino de la enfermedad

Investigadora Principal:
Beatriz Morte Molina

Centro de Investigación:
Centros de Investigación Biomédica en Red (CIBER). Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid.

Sinopsis: 

Beatriz Morte MolinaEl síndrome de Allan-Herndon-Dudley (AHD), es un retraso mental ligado al cromosoma X, con grave afectación neurológica y alteraciones del metabolismo y acción de hormonas tiroideas (HT, T4/T3). Se debe a mutaciones del gen MCT8/SLC16A2 que codifica un transportador de HT. Las alteraciones neurológicas se deben a un defecto de señalización por HT en el cerebro en desarrollo. Sin embargo, el mecanismo subyacente es más complejo y apunta a alteraciones locales y temporales de la disponibilidad de T3 la forma activa.

Es imprescindible conocer estos mecanismos para comprender las consecuencias de la deficiencia del transportador MCT8.

Mediante ensayos de transcriptómica en cultivos neuronales identificamos genes regulados por HT así como las células más vulnerables a un inadecuado aporte de HT. Para cuantificar la acción de T3 analizamos la sensibilidad de estos genes, a la deleción de Mct8 y otros factores implicados en la homeostasis tiroidea en cerebro (transportadores, desyodasas y receptores nucleares) de los que disponemos de ratones knockout.

Así, definimos el papel restrictivo de MCT8 al paso de T3 (hormona activa) en la barrera hematoencefálica y la existencia de transportadores alternativos en neuronas (como el Lat2). La distinta sensibilidad de diferentes regiones cerebrales a la ausencia de Mct8 durante el desarrollo y la importancia de la generación local de T3 a partir de T4 por la Desyodasa2. La deficiencia del transportador Mct8 produce en los ratones knockout adultos un aumento del metabolismo oxidativo y de la neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica.

Hasta el momento las opciones terapéuticas para los pacientes AHD están muy limitadas. El derivado de T3, TRIAC, presenta una actividad similar a la T3 en fibroblastos de pacientes lo que indica que accede a la célula por transportadores alternativos. En ratones Mct8-ko el tratamiento con TRIAC suprime el estado de hipertiroidismo periférico, que es uno de los objetivos en la clínica, y así mejorar el estado general de estos pacientes pero no parece tener un efecto a nivel neurológico a las dosis terapéuticas ensayadas.

Producción científica:
Artículos generados en Revistas: 11
Comunicaciones en congresos nacionales: 4
Comunicaciones en congresos internacionales: 9


Beatriz Morte Molina

Licenciada y Doctora en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid en 1997. Realizó su tesis doctoral en el Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (CSIC).

Ha sido Investigadora Visitante en el Scripps Research Institute La Jolla, California, donde inició su formación en el campo de las técnicas genómicas, lo que le ha llevado a una posición de reconocimiento internacional en la aplicación de estas técnicas al entendimiento de la fisiopatología tiroidea.

Desde 2007 es contratado Doctor del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Madrid.

Su principal línea de investigación se ha centrado en el estudio de la acción de las hormonas tiroideas en el desarrollo y función del cerebro y de las patologías que resultan de una acción inadecuada de éstas. Ha realizado importantes aportaciones en este campo, destacando la contribución a la hipótesis hoy aceptada del papel del receptor sin ligando en el hipotiroidismo, la demostración a nivel génico del efecto de la hormona tiroidea en el desarrollo del cerebro fetal, y el estudio del efecto en cerebro de análogos de hormona tiroidea, todas ellas de gran relevancia para el entendimiento de la patología del síndrome de Allan-Herdon-Dudley.

En la actualidad, además de la labor de investigación, está desarrollando un importante esfuerzo en la identificación de pacientes afectados de esta enfermedad a través de la elaboración y divulgación de una guía clínica y ofreciendo un diagnóstico genético, que hasta el momento no se realizaba en nuestro país.


*Todos los derechos de propiedad intelectual son del autor. Queda prohibida la reproducción total o parcial de la obra sin autorización expresa del autor.
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