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Ciencias de la Vida y de la Materia

Estudio de las implicaciones funcionales de la serina-treonina quinasa de GRK2 en la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria

Investigadora Principal:
Petronila Penela Márquez

Centro de Investigación:
Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. CSIC-Universidad Autónoma de Madrid.

Sinopsis: 

Petronila Penela Márquez La formación de nuevos vasos o angiogénesis es un proceso clave en el desarrollo de los organismos y mantenimiento de los tejidos durante el crecimiento o exposición a daños (isquemia, estrés metabólico, heridas, etc.). Este proceso depende de la integración de numerosas vías de señalización, entre las que destaca la del factor TGFβ1 por sus funciones pro- y anti-angiogénicas, y la interacción del endotelio con células murales para su estabilización y maduración. Nuestro trabajo ha permitido identificar que ambos componentes (señalización endotelial de TGFβ y la interacción funcional endotelio/células murales) están influenciados por la quinasa GRK2 a través de sus efectos moduladores sobre 1) la actividad de diversos componentes de la vía ALK1/ALK5 estimulada por TGFβ1, y 2) las acciones del PDGF-BB endotelial autocrinas y paracrinas sobre las células murales.

La disminución de la proteína GRK2 en el endotelio tiene consecuencias adversas para el remodelado angiogénico ya que elimina la inhibición que esta quinasa ejerce sobre los factores Smad2/3 causando la activación aberrante de la cascada ALK5 por TGFβ1, mientras que la cascada de ALK1 se estimula ineficientemente por TGFβ1 y BMP9. La actividad de GRK2 es necesaria para la funcionalidad del co-receptor endoglina y la señalización de ALK1 por lo que en su ausencia las células endoteliales no establecen estructuras tubulares estables y los vasos que se forman son dilatados, frágiles y permeables. Dos de los componentes claves de la señalización del TGFβ regulados por GRK2, el receptor específico de endotelio ALK1 y el co-receptor endoglina, se encuentran mutados en un porcentaje elevado de pacientes con Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (HHT o síndrome de Oslo-Weber-Rendu), causando un remodelado angiogénico anómalo que podría agravarse por alteraciones concurrentes de GRK2.

Al defecto endotelial intrínseco debido a la ausencia de GRK2 se suma el ineficiente reclutamiento y adhesión de células murales como consecuencia de una producción aberrante de PDGF-BB (y del desequilibrio de otros factores pro- y anti-angiogénicos del secretoma endotelial) y de alteraciones en la señalización de este factor en las células endoteliales que en conjunto impiden la correcta maduración de los vasos. Utilizando distintos modelos animales carentes de GRK2, hemos confirmado que el desarrollo de la vasculatura en estadios muy tempranos del embrión está profundamente alterado, contribuyendo a la apoptosis de los tejidos y la muerte de los embriones, mientras que una adecuada dosis de GRK2 en el endotelio del organismo adulto es necesaria para el mantenimiento de las interacciones endotelio-células murales. La disminución de GRK2 en el organismo adulto promueve respuestas angiogénicas anómalas y el desarrollo de patologías como el cáncer, favoreciendo la hipoxia y el crecimiento del tumor.

En conjunto, las implicaciones de GRK2 en las vías de señalización endotelial relacionadas con la HHT y en los procesos vasculares alterados en situaciones como el cáncer, señalan a esta quinasa como una diana de interés general en patologías que concurren con alteraciones del nicho vascular.

Producción científica:
Artículos generados en Revistas: 7
Comunicaciones en congresos nacionales: 9
Comunicaciones en congresos internacionales: 7


Petronila Penela Márquez

Doctora en Ciencias Biológicas por la Universidad Autónoma de Madrid en 1997. Actualmente ejerce su labor investigadora en el Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" (CBMSO), centro mixto de investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y de la Universidad Autónoma de Madrid. En su etapa postdoctoral, la Dra. Penela optó al programa I3P-CSIC de fomento de la investigación en 2002, y posteriormente se incorporó al Departamento de Biología Molecular de la UAM con un contrato Ramón y Cajal en 2005. Desde 2009, la Dra. Penela es profesora contratada doctor del Departamento de Biología Molecular de la UAM.

La labor investigadora de la Dra. Penela ha cosechado logros relevantes en varias líneas de trabajo en el campo de la transducción de señales, caracterizando el papel funcional de GRKs y beta-arrestinas en distintas situaciones fisiopatológicas, los niveles de expresión de GRK2 durante el desarrollo embrionario y postnatal e identificando situaciones fisiopatológicas con alteraciones en la regulación de GRK2. Sus aportaciones han sido pioneras en desvelar distintos mecanismos de control de la degradación de GRK2, así como nuevos papeles funcionales de GRK2 en la regulación de la migración epitelial y la progresión del ciclo celular. En los últimos años, las investigaciones del grupo se han dirigido a explorar las repercusiones funcionales de GRK2 en la fisiología vascular en contextos tumorales y de desarrollo.

La producción científica ha sido publicada en más de 30 publicaciones en revistas de prestigio internacional como EMBO J. (4), Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1), Molecular Biol. Cell (1), J. Biol. Chem. (5), Circulation (1), Cardiovascular Resarch (2), Molecular Pharmacology (1), J. Cell. Science (1), Cell Signaling (2), British J.Pharmacol. (1), Endocrinology (1), Mech. Dev. (1), Neuroscience (1), Trends Cardiovasc. Med. (1), etc.

La Dra. Penela es o ha sido investigadora principal en varios proyectos competitivos nacionales (Proyecto FIS-Instituto de Salud Carlos III, en 2012) y regionales (Creación y Consolidación de Grupos de Investigación, DGUI de la CAM y UAM, 2007-2009), proyectos de fundaciones privadas: Fundación Eugenio Rodríguez Pascual, en 2012 y co-investigadora principal de proyecto financiado por la Fundación MM Investigación Médica (2006-2009).


*Todos los derechos de propiedad intelectual son del autor. Queda prohibida la reproducción total o parcial de la obra sin autorización expresa del autor.
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