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Fundación Ramón Areces

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Ciencias de la Vida y de la Materia

Alteraciones epigenéticas en neuronas tetraploides y enfermedad de Alzheimer

Investigador Principal:
José María Frade López

Centro de Investigación:
Instituto Cajal. CSIC. Madrid.

Sinopsis: 

José María Frade López La tetraploidización somática neuronal sucede en procesos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, en la cual se han descrito alteraciones epigenéticas que podrían ser causadas por la duplicación del genoma en las neuronas afectadas. El objetivo de este proyecto ha sido la exploración de dicha hipótesis. Al comparar el transcriptoma de las neuronas diploides y tetraploides hemos observado que la tetraploidía neuronal no supone cambios profundos en la expresión génica (cuando ésta se normaliza al nivel de ploidía), y que los genes App, ApoE, Sorbs3 y S100a2, regulados epigenéticamente en Alzheimer, muestran niveles de expresión similares en ambos tipos de neuronas. Por tanto, la tetraploidía no parece ejercer un efecto significativo sobre las alteraciones epigenéticas globales observadas en la enfermedad de Alzheimer. Solamente ciertos genes codificantes de hemoglobina muestran incrementos de expresión similares a los observados en el cerebro de Alzheimer. Esto sugiere que las neuronas tetraploides son susceptibles a los niveles bajos de oxígeno al igual que sucede con las neuronas afectadas por dicha enfermedad, en la que se observan perturbaciones angiogénicas que se traducen en hipoxia. No obstante, el estado de metilación de las islas CpG presentes en la región genómica donde se localizan los genes de hemoglobina mencionados es similar en las neuronas diploides y tetraploides. Debido a la evidencia de que la tetraploidía neuronal no parece justificar las alteraciones epigenéticas asociadas con la enfermedad de Alzheimer, hemos centrado nuestro esfuerzo en descifrar posibles efectos de la tetraploidía sobre el imprinting genético en las neuronas. Para ello, nos hemos centrado en los complejos Snrpn, Peg3 y Rasgrf1, conocidos por mostrar expresión en el sistema nervioso. Este estudio ha demostrado que la tetraploidización neuronal supone la hipometilación de la región reguladora del complejo Peg3 de manera específica pues no se observan efectos asociados con la tetraploidización neuronal en los otros complejos. Este efecto se debe a la incapacidad de una proporción sustancial de neuronas tetraploides para metilar las secuencias CpG hemimetiladas que se originan durante la replicación del ADN. Estos resultados suponen un desafío a la visión actual de que el imprinting genético no se altera en las células somáticas no transformadas.


Producción científica
Artículos generados en Revistas: 5
Comunicaciones en congresos nacionales: 7
Comunicaciones en congresos internacionales: 3

Dirección web del investigador: 
http://www.cajal.csic.es/departamentos/frade-lopez/frade-lopez.html



José María Frade López

Licenciado en Biología por la Universidad Complutense de Madrid en 1989. Desarrolló su tesis doctoral en el Instituto Cajal (Consejo Superior de Investigaciones Científicas) sobre la influencia de las proteínas de la matriz extracelular en la diferenciación neuronal, obteniendo el título de Doctor por la Universidad Autónoma de Madrid en 1994. Tras realizar una estancia postdoctoral de un año en el laboratorio del Dr. Rodríguez-Tébar en el Instituto Cajal, trabajando en el efecto de las neurotrofinas sobre la neurogénesis y la apoptosis asociada con la diferenciación neuronal, se trasladó a Alemania en 1996. Allí realizó una estancia postdoctoral en el Departamento de Neurobioquímica del Instituto Max-Planck de Neurobiología, dirigido por el Profesor Yves-A. Barde. Durante los dos años y medio que duró su estancia, el Dr. Frade realizó estudios sobre la inducción de apoptosis neuronal mediada por la neurotrofina NGF a través de su receptor p75NTR, que hoy son referencia obligada en el tema. A finales de 1998, el Dr. Frade regresó al Instituto Cajal con un Contrato de Reincorporación en donde continuó con sus estudios sobre la apoptosis provocada por NGF y su relación con la reactivación del ciclo celular de neuronas en proceso de diferenciación. En agosto de 2000, el Dr. Frade obtuvo una plaza de Científico Titular en el Instituto Cajal, y en 2008 promocionó a Investigador Científico. En la actualidad su trabajo se centra en el estudio del papel de las neuronas tetraploides en la función normal y patológica del cerebro. El Dr. Frade es autor de más de cuarenta publicaciones científicas, muchas de ellas en revistas de elevado prestigio tales como Nature, PNAS y Neuron, las cuales han sido citadas casi dos mil veces. También es autor de dos patentes, y miembro de diversas sociedades científicas internacionales.


*Todos los derechos de propiedad intelectual son del autor. Queda prohibida la reproducción total o parcial de la obra sin autorización expresa del autor.
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