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Fundación Ramón Areces

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Ciencias de la Vida y de la Materia

Regulación epigenética de Reelina en la enfermedad de Alzheimer

Investigador Principal:
Javier Sáez Valero

Centro de Investigación:
Instituto de Neurociencias. Universidad Miguel Hernández-CSIC. Alicante.

Sinopsis: 

Javier Sáez Valero Nuestro proyecto de investigación ha intentado esclarecer el papel de Reelina, una proteína que en cerebro adulto regula formación de memoria y plasticidad sináptica, en la demencia de Alzheimer. Nuestra hipótesis de trabajo es que su expresión está aumentada en el cerebro de enfermos de Alzheimer, pero la funcionalidad de su vía de señalización es deficiente. Para estudiar estos aspectos hemos planteado examinar la posible regulación genética y epigenética de Reelina en la EA, principalmente a través del estado de metilación de su promotor, y la influencia que el péptido β-amiloide (o Aβ) pueda tener en la misma. Respecto a los niveles de expresión en cerebro de sujetos con Alzheimer, hemos confirmado por estudio de Western blot y ELISA aumentos en los niveles de proteína Reelina, que además se distribuye entre fracción soluble y ligada al β-amiloide; por PCR también confirmamos el aumento del mensajero de Reelina. En condiciones no patológicas la unión de Reelina a su receptor ApoER2 promueve el procesamiento proteolítico del mismo, generándose fragmentos intracelulares que hemos localizado en núcleo interaccionando con el promotor de Reelina y disminuyendo su expresión. Estos fragmentos de ApoER2 se generan por procesamiento mediante la actividad de complejo γ-secretasa, fundamental en la generación del Aβ. De otro lado hemos demostrado que la inhibición de la actividad metil transferasa (DNMT1) en núcleo también promueve cambios en los niveles transcripcionales de Reelin. Sin embrago, aunque tras tratamiento in vitro con Aβ la expresión de Reelina aumenta, en paralelo a la disminución de los niveles de metil transferasa (DNMT1) en núcleo, no hemos sido capaces de observar cambios en la metilación del promotor (ensayos de PCR de metilación). Actualmente estamos refinando dicho análisis por secuenciación de la región promotora, tanto para los ensayos in vitro como el promotor de Reelina obtenido de cerebro de sujetos con Alzheimer.

Producción científica
Artículos generados en Revistas: 2
Comunicaciones en congresos internacionales: 5

 

Dirección web del investigador:

 http://in.umh.es/es/personal-detalle.aspx?personal=47

 


Javier Sáez Valero

El Dr. Sáez Valero se licenció en Biología por la Universidad de Murcia, doctorándose en la misma universidad en 1996. En ese mismo año 1996 y mediante una beca de la Fundación Ramón Areces inicia una estancia Postdoctoral de 2 años y medio en el Dpto. de Patología de la Universidad de Melbourne, donde estudia diversas interacciones entre el ß-amiloide y la enzima acetilcolinesterasa, con implicaciones que van desde la terapia al diagnóstico. De vuelta a Europa en 2009, realiza un corto postdoctoral en el Instituto Mario Negri de Milan sobre la toxicidad y muerte por apoptosis del ß-amiloide y del péptido prión. Desde 2001 dirige su grupo de investigación en el Instituto de Neurociencias de la Universidad Miguel Hernández, de la que es profesor titular. En el año 2006, pasa a formar parte del CIBERNED, un recién creado Instituto de investigación en red que intenta agrupar a los grupos de investigación básicos y clínicos con interés en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. El Dr. Sáez Valero ha dedicado su investigación a patologías del sistema nervioso, con trabajos en isquemia cerebral, enfermedad priónica, encefalopatía hepática, pero sobre todo Alzheimer, con más de cuarenta artículos publicados en el campo. En la actualidad intenta avanzar en el conocimiento de la relación entre el metabolismo anormal amiolide y la regulación colinérgica; así como en la interrelación entre el propio amiloide y el otro evento desencadenante del Alzheimer, la fosforilación anómala de tau, y el papel que la glicoproteína Reelina tiene en dicha interrelación. También mantiene una línea de investigación en marcadores diagnósticos del Alzheimer. En 2005 recibió el Premio "Idea" en Ciencias Básicas de la Fundación de la Ciudad de las Artes y las Ciencias por su proyecto en el área del Alzheimer.


*Todos los derechos de propiedad intelectual son del autor. Queda prohibida la reproducción total o parcial de la obra sin autorización expresa del autor.
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