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Ciencias de la Vida y de la Materia

Función oncogénica de IF1: el Inhibidor de la H+-ATP sintasa de la mitocondria

Investigador Principal:
José Manuel Cuezva Marcos

Centro de Investigación:
Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. CSIC-UAM.

Sinopsis: 

José Manuel Cuezva MarcosLa disfunción de la mitocondria está implicada en la génesis y/o progresión de muchas patologías humanas. Un complejo proteico clave en la generación de energía en la mitocondria es la H+-ATP sintasa que puede sintetizar o hidrolizar ATP dependiendo de las condiciones celulares. La H+-ATP sintasa está integrada molecular y funcionalmente con la ejecución de la muerte celular mediada por vía mitocondrial. En carcinomas humanos la expresión de la H+-ATP sintasa está disminuida respecto de los tejidos sanos, aportando una huella bioenergética de progresión de la enfermedad así como de la respuesta tumoral a la terapia. Además, también hemos descrito que el Factor Inhibidor 1 de la ATPasa (IF1) está sobreexpresado en cáncer. Hemos demostrado que IF1 inhibe tanto la actividad hidrolítica (ATPasa) como la síntesis de ATP. La inhibición de la H+-ATP sintasa mediada por IF1 promueve la reprogramación metabólica de la célula tumoral a una activa glucolisis así como una señal de especies reactivas de oxígeno que activa programas de proliferación, invasión y de resistencia a muerte celular. Por tanto, IF1 se configura como una proteína mitocondrial muy importante para definir el metabolismo energético, la homeostasia tisular y los programas de muerte. El objetivo global de este proyecto es profundizar en el conocimiento de la biología celular de IF1 y de su implicación en cáncer para aportar conocimiento sobre una nueva vía en la prevención, diagnóstico y terapia del cáncer de colon. Los objetivos específicos son: (i) la identificación de los mecanismos post-transcripcionales que regulan la expresión y actividad de IF1; (ii) la caracterización in vivo del papel de IF1 en progresión y metástasis del cáncer y (iii) la identificación de moléculas que regulen la actividad de IF1 y que pueden contribuir en el desarrollo de un diseño terapéutico del cáncer de colon utilizando IF1 como diana.

En este periodo de actividad del proyecto hemos demostrado que la actividad de IF1 como inhibidor de la ATP sintasa está regulada por fosforilación del residuo de serina 39 mediado por la actividad de una protein quinasa mitocondrial dependiente de cAMP. Además, hemos demostrado que la sobreexpresión de IF1 en hígado de ratones induce un fenotipo metabólico que por inhibir la fosforilación oxidativa propicia la carcinogénesis.

Producción Científica:
Artículos generados en revistas: 2  
Comunicaciones en congresos nacionales: 3  
Comunicaciones en congresos internacionales: 1

Dirección web del investigador:
http://www.cbm.uam.es/jmcuezva


José Manuel Cuezva Marcos

Estudió Biología en la Universidad del País Vasco (UPV) y se doctoró en la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) (1978) por su trabajo en metabolismo energético del recién nacido bajo la dirección del Profesor José María Medina Jiménez (CBMSO). Realizó su etapa posdoctoral en Case Western Reserve University, Cleveland, EEUU, estudiando las alteraciones metabólicas de los nacidos de gestantes diabéticas en el laboratorio del Profesor Mulchand Patel. Fue nombrado Profesor Adjunto Numerario de Bioquímica (1983) y Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular (1998) del Departamento de Biología Molecular de la UAM, del que actualmente es su director. Desde su reincorporación a España compatibiliza su actividad docente liderando un grupo de investigación que tiene como objetivo fundamental el estudio de la biogénesis y función de la mitocondria así como de su repercusión en patología. Se implicó en el estudio de la disfunción bioenergética de la mitocondria en cáncer hace aproximadamente quince años. En este contexto, realizó una estancia sabática en el Burham Institute de La Jolla, California (2001) en el laboratorio del Dr. John C. Reed. Es miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras y del Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre de Madrid.


*Todos los derechos de propiedad intelectual son del autor. Queda prohibida la reproducción total o parcial de la obra sin autorización expresa del autor.
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