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Ciencias de la Vida y de la Materia

Inhibición de la proteína reguladora del metabolismo iónico celular SLC4A2 como nueva terapia en leucemias, linfomas y mielomas

Investigador Principal:
José Ángel Martínez-Climent

Centro de Investigación:
Centro de Investigación Médica Aplicada de la Universidad de Navarra. Pamplona.

Sinopsis: 

José Ángel Martínez-ClimentLos avances en el conocimiento sobre la patogenia celular y molecular de las neoplasias linfoides están facilitando el desarrollo racional de terapias más efectivas y menos tóxicas. Nuestro grupo ha demostrado que los ratones con ablación genética de la proteína AE2 presentan una reducción en el número de linfocitos T reguladores. Mediante el diseño y uso de péptidos que interaccionan con el tercer "loop" extracelular de AE2, hemos observado in vitro que uno de estos péptidos, p17AE2, induce apoptosis de los linfocitos Tregs y aumenta la proliferación de los linfocitos CD4+ T efectores. Asimismo, p17AE2 induce apoptosis en 35 de 60 (58%) líneas celulares derivadas de pacientes con leucemias y linfomas B, y mielomas, y en 10 de 22 (45%) muestras primarias, sin apenas mostrar efecto sobre linfocitos B no tumorales.

Resultados preliminares sugieren que el efecto mecanístico de p17AE2 en células linfoides se debe a su interacción física con AE2 lo que modifica el intercambio fisiológico de Cl-/HCO3-, induciendo variaciones del pHi en los diferentes tipos de linfocitos T que conllevan cambios en la proliferación, a la vez que reduce el pHi en linfocitos B tumorales e induce una apoptosis rápida y masiva. En base a estos datos nuestra hipótesis de trabajo postula que una única molécula, p17AE2, podría desempeñar un doble efecto terapéutico antitumoral en neoplasias linfoides mediante i) la inducción directa de apoptosis en células linfoides B tumorales y ii) la activación de la respuesta inmune antitumoral mediada por linfocitos T basada en la disminución de los linfocitos T reguladores y en el aumento de linfocitos T efectores citotóxicos.

Nuestra hipótesis de trabajo postula que una molécula, p17AE2, podría desempeñar un doble efecto terapéutico antitumoral en neoplasias linfoides mediante el bloqueo selectivo del intercambiador aniónico SLC4A2 (AE2). En este proyecto pretendemos testar esta hipótesis mediante el desarrollo de los siguientes objetivos concretos:

  • Objetivo 1: Definir los mecanismos celulares, físico-químicos y moleculares asociados a los efectos de p17AE2 en las diferentes poblaciones linfoides B y T.
  • Objetivo 2: Explorar el potencial terapéutico de p17AE2 a través de su interacción con AE2, mediante i) la regulación de la inmunidad antitumoral mediada por células T y ii) la inducción directa de apoptosis en leucemias, linfomas y mielomas en modelos in vitro e in vivo.

Nuestras expectativas son que este proyecto permitirá establecer el concepto de que la inhibición farmacológica de AE2 constituye una nueva y válida aproximación terapéutica en neoplasias linfoides B. En tal caso, nuestros objetivos futuros pretenderán diseñar péptidos derivados más estables y activos y/o realizar screening de moléculas pequeñas con actividad sobre AE2, las cuales podrían ser evaluadas en ensayos clínicos con pacientes con neoplasias linfoides.

Dirección web del investigador:
https://www.cima.es/labs/view/27/molecular-oncology-lab-108/summary/29



José Ángel Martínez-Climent

El IP obtuvo el título de Médico Especialista en Hemato-Oncología Pediátrica vía MIR en el Hospital La Fe de Valencia en 1992. A continuación realizó una estancia post-doctoral en la Universidad de Chicago con Janet D. Rowley, trabajando en la caracterización genética de las leucemias para obtener el título de Doctor en Medicina en 1996. A su regreso trabajó como Médico Adjunto en el Departamento de Hematología y Oncología del Hospital Clínico Universitario de Valencia, fundando el laboratorio de citogenética hematológica del cáncer (1996-2004). En 2001 realizó una estancia prolongada en la Universidad de California en San Francisco (UCSF), trabajando con Daniel Pinkel en el estudio genómico de los linfomas. En 2004 se incorporó como investigador Ramón y Cajal en el Área de Oncología del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra en Pamplona, donde permanece actualmente como Investigador Senior y Profesor Titular de Medicina. Su línea de investigación se centra en estudiar la biología funcional de las leucemias, linfomas y mielomas en modelos experimentales murinos, con el fin de desarrollar nuevas terapias dirigidas. Ha publicado 83 artículos en revistas científicas, 20 como primer firmante y 23 como autor senior, y ha dirigido 11 Tesis Doctorales.


*Todos los derechos de propiedad intelectual son del autor. Queda prohibida la reproducción total o parcial de la obra sin autorización expresa del autor.
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