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Ciencias de la Vida y de la Materia

Inhibición fotoselectiva de interacciones proteína-proteína para el estudio de redes interactómicas y el desarrollo de nuevas terapias

Investigador Principal:
Pau Gorostiza Langa

Centro de Investigación:
Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC). Barcelona.

Sinopsis: 

Pau Gorostiza LangaLa manipulación de procesos celulares con luz mediante optogenética ha revolucionado la neurobiología experimental, y su aplicación se está extendiendo a otras ramas de la biología. La manipulación optogenética de la actividad celular se basa en la sobreexpresión de proteínas fotosensibles, que a menudo altera la fisiología celular y supone una limitación terapéutica ya que requiere terapia génica en el caso de sujetos humanos. La optofarmacología (el desarrollo de fármacos fotorregulados tales como agonistas, antagonistas y moduladores) ofrece una potente alternativa a la optogenética, ya que puede operar sobre los receptores endógenos sin manipulación genética. A diferencia de la optogenética, la optofarmacología implica moléculas pequeñas que se pueden validar y aprobar mediante ensayos normalizados de desarrollo de fármacos, y constituyen un único componente que se puede aplicar directamente a organismos silvestres, incluyendo los humanos.

A pesar de los avances en el desarrollo de fármacos, quedan muchos retos por resolver como el control del lugar de acción del fármaco, el curso temporal de su efecto y el ajuste de este efecto en el tejido diana. En esta propuesta abordamos estas cuestiones mediante el uso de fármacos cuya afinidad o eficacia dependen de la luz, para regular la actividad de proteínas endógenas mediante patrones espaciotemporales de iluminación. Recientemente hemos desarrollado una nueva herramienta optofarmacológica, los inhibidores peptídicos fotorregulados de las interacciones proteína-proteína. En este proyecto optimizaremos su aplicación a la endocitosis por la vía de clatrina, un importante proceso de internalización celular. En particular, sintetizaremos y caracterizaremos una librería de péptidos fotoconmutables para entender sus principios básicos desde un punto de vista ingenieril, y para alcanzar un óptimo control de las interacciones proteína-proteína con luz. Aplicaremos estos hallazgos al desarrollo de nuevos inhibidores peptídicos fotoconmutables de proteínas implicadas en cáncer. Con estas moléculas exploraremos aplicaciones de la optofarmarcología contra el melanoma.

Resultados del proyecto durante 2015:
Muchas interacciones proteína-proteína (IPP) tiene lugar mediante péptidos cortos y a menudo helicoidales. Hemos utilizado moléculas que imitan estos péptidos para inhibir sus IPPs. Para ello, nos hemos basado en péptidos fotoconmutables con poca estructura secundaria que desarrollamos como moduladores de la endocitosis mediada por clatrina (Nevola et al. 2013). Ahora hemos llevado a cabo unos análisis sistemáticos de una serie de péptidos entrecruzados con azobenceno para evaluar la importancia de la estructura secundaria del péptido en su interacción con la proteína diana e identificar los requisitos de diseño de inhibidores fotoconmutable de IPPs. Observamos que las estructuras flexibles muestran una mayor capacidad inhibitoria y de fotoconmutación, y esto sugiere que la ausencia de estructuras helicoidales en el péptido inhibidor libre no es una limitación a la hora de considerar candidatos a inhibidor fotoconmutable. Por lo tanto, hemos descrito una metodología para el diseño racional de péptidos fotoconmutables y hemos ampliado el campo de los inhibidores potenciales de IPPs al conjunto de péptidos flexibles.

Producción Científica:
Artículos generados en revistas: 2
Comunicaciones en congresos nacionales: 4
Comunicaciones en congresos internacionales: 7

Dirección web del investigador:
http://www.ibecbarcelona.eu/nano


Pau Gorostiza Langa

Se licenció en física en la Universidad de Barcelona (UB), donde también obtuvo el doctorado europeo en el campo de la electroquímica de semiconductores. En la plataforma de microscopía de la UB adquirió experiencia en microscopía de fuerzas aplicada a muestras biológicas, a nanotecnología y a ciencia de materiales. Ha visitado el CNRS y la Universidad Pierre y Marie Curie de París (Francia), y la Universidad de California en Berkeley (Estados Unidos). En Berkeley cambió el rumbo de su investigación hacia la electrofisiología de canales iónicos y la química biológica. Su especialidad es la manipulación de procesos biológicos con luz mediante la modificación química de proteínas con compuestos fotocrómicos (optofarmacología). Entre otros proyectos, ha obtenido el premio al Joven Investigador Biomédico de la Fundación Francisco Cobos, el Career Development Award de la organización Human Frontier Science Program (HFSP) y dos proyectos del European Research Council (ERC). Actualmente es Profesor de Investigación ICREA en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) en Barcelona.


*Todos los derechos de propiedad intelectual son del autor. Queda prohibida la reproducción total o parcial de la obra sin autorización expresa del autor.
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