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Ciencias de la Vida y de la Materia

Bases moleculares de la porfiria eritropoyética congénita. Estudios de estabilidad de la uroporfirinógeno III sintasa in vivo

Investigador Principal:
Óscar Millet Aguilar-Galindo 

Centro de Investigación: 
Unidad de Biología Estructural. Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias (CICbioGUNE). Vizcaya.

Sinopsis:
Óscar Millet Las porfirias constituyen una familia de enfermedades autosomales provocadas por la existencia de mutaciones en los diferentes enzimas responsables de la biosíntesis del grupo hemo. En particular, la pérdida de actividad catalítica en la uroporfirinógeno III sintasa es la responsable última de la porfiria eritropoyética congénita (CEP). Estudios anteriores han revelado que un buen número de mutaciones patogénicas desestabilizan la conformación nativa de la proteína in vitro. En el presente proyecto de investigación se han estudiado, in vivo, los cambios de estabilidad del enzima en su forma silvestre y para los mutantes patogénicos más frecuentes. Los resultados obtenidos han permitido establecer que la mutación más frecuente y la más agresiva encontrada (C73R) debe su patogeneicidad a una pérdida de la estabilidad de la proteína. La introducción de mutaciones adicionales de carácter correctivo permite reestablecer la actividad en líneas celulares eucariotas, si bien se observa la presencia de agregados proteicos.

Con el fin de establecer las bases para posibles tratamientos terapéuticos, se está estudiando el efecto de distintas "chaperonas químicas o moleculares" sobre la estabilidad in vivo de las proteínas mutantes. Se están utilizando métodos computacionales para el diseño de inhibidores de la porfobilinógeno deaminasa (el enzima precedente en la ruta metabólica) con el fin de evitar la acumulación de subproductos de biosíntesis, responsables de numerosos síntomas en los pacientes de CEP. Los resultados preliminares en esta línea de investigación han demostrado que la estabilización de la uroporfirinógeno III sintasa mediante chaperonas moleculares in vitro es factible y se ha encontrado un sitio de unión con afinidad moderada-débil.

Imagen


Producción científica:

Artículos generados en Revistas 3
Comunicaciones en congresos nacionales 6
Comunicaciones en congresos internacionales 1

Relación de artículos:

  • Fortián, A; Castaño, D; Ortega, G; Laín, A; Pons, M; Millet, O: Uroporphyrinogen III synthase mutations related to congenital erythropoietic porphyria identify a key helix for protein stability. Biochemistry, 48, 2009, 454-461.
  • Fortian A, Gonzalez E, Castaño D, Falcón-Pérez JM, Millet O. Rescue of the Uroporphyrinogen III Synthase Activity in Enzymes Carrying the Hotspot Mutation C73R. Journal of Biological Chemistry, 286, 2011, 13127-13133.
  • Fortian A, Castaño D, Gonzalez E, Laín A, Falcón-Pérez JM, Millet O.
    TÍTULO: Structural, thermodynamic and mechanistical studies in uroporphyrinogen III synthase. Molecular basis of congenital erythropoietic porphyria. Advances in Protein Chemistry, 83, 2011, 43-74.

Relación de comunicaciones en congresos nacionales:

  • Millet O. Bases moleculares de la porfíria eritropoyética congénita. Reunión de la Asociación Española de Enfermos de Porfíria, Abril 2012.
  • Millet O. Towards a theraphy for the congenital erythropoietic porphyria. Minisimposium de la Sociedad Española de Química Médica, Octubre, 2012.
  • Millet O. La porfíria y el metabolismo del grupo hemo. XLIII Lección Commemorativa Jiménez Díaz. Fundación Conchita Rábago de Jiménez Díaz. Mayo 2011.
  • Millet O. Molecular bases of congenytal erythropoietic porphyria. Univ. Miguel Hernández, Marzo 2011.
  • Laín, A; Pluta P.; Millet O. Inhibitors of the human porphobilinogen deaminase. IV Reunión Bienal del GERMN. Bilbao, Septiembre de 2010.
  • Millet O. Congenital erythropoietic porphyria: a molecular view. Centre de Regulació Genómica, Marzo, 2009.

Relación de comunicaciones en congresos internacionales:
Millet O. Biophysical characterization of Uroporphyrinogen III Synthase mutations that result in Congenital Erythropoietic Porphyria. MSSM, New York, Diciembre 2010.



 
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