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Fundación Ramón Areces

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Ciencias de la Vida y de la Materia

Aproximación estructural a las bases moleculares de dos patologías renales raras 

Investigador Principal:
Óscar Llorca Blanco 

Centro de Investigación: 
Centro de Investigaciones Biológicas. CSIC. Madrid.

Sinopsis:
Óscar Llorca El sistema del complemento forma parte de la inmunidad innata y funciona como un primer mecanismo de respuesta ante la presencia de un patógeno. El complemento está formado por un conjunto de proteínas en sangre, constantemente vigilante para detectar superficies celulares "extrañas". Este sistema se encuentra altamente regulado para conseguir la detección de superficies de bacterias pero evitando el ataque a las membranas de nuestras células. Mutaciones y polimorfismos en genes del complemento afectan a esta regulación produciendo el ataque a nuestros propios tejidos, asociándose con dos enfermedades renales raras, el síndrome hemolítico urémico atípico y la enfermedad por depósito denso.

El proyecto financiado por la Fundación Ramón Areces ha permitido mejorar significativamente la comprensión de los mecanismos moleculares responsables de estas patologías. Por una parte, se han determinado parte de las bases moleculares que regulan el complemento mediante la determinación de las estructuras tridimensionales de complejos macromoleculares formados por varias proteínas del complemento. En segundo lugar, se han descubierto nuevas mutaciones responsables de estas enfermedades raras en familias españolas. Estas mutaciones se han caracterizado extensamente, lo cual ha permitido determinar las causas moleculares de la enfermedad. Esta información es esencial para el diseño de reactivos que puedan servir como potenciales agentes terapéuticos.

Figura. Descubierta una mutación en la proteína C3 en una paciente española de 53 años (paciente GN28) responsable de la enfermedad por depósito denso. (A) Pedigrí del paciente GN28 donde los individuos de la familia en cada generación se identifican con un número. El cromatograma muestra la secuenciación de la mutación en la proteína C3. (B) Estructura tridimensional de la proteína C3 mutante y localización del sitio de la mutación. La proteína fue purificada del paciente y su estructura tridimensional resuelta mediante técnicas de microscopía electrónica de alta resolución y procesamiento digital de imagen.

(Modificado de Martín-Barricarte et al. Journal of Clinical Investigation 2010)
GN28: un caso familiar de DDD asociado con una mutación en C3


Producción científica:

Artículos generados en Revistas 8
Comunicaciones en congresos nacionales 1
Comunicaciones en congresos internacionales 5

Relación de artículos:

  • Alcorlo M, Tortajada A, Rodriguez de Cordoba S, Llorca O.
    Structural basis for the Complement Alternative Pathway C3 convertase stabilization by Properdin.
    Enviado a publicar en Abril 2013
  • Tortajada, Yébenes H, et al., Llorca O, Rodríguez de Córdoba S.
    C3 Glomerulopathy-associated CFHR1 mutation alters FHR oligomerzation and complement regulation
    Journal of Clinical Investigation 2013 (aceptado)
    (Impact factor: 13.07)
  • Hadders MA, Bubeck D, Roversi P, Hakobyan S, Forneris F, Morgan BP, Pangburn

    MK, Llorca O*, Lea SM*, Gros P.* (* co-corresponding authors)
    Assembly and regulation of the membrane attack complex based on structures of C5b6 and sC5b9.
    Cell Reports. 2012 Mar 29;1(3):200-7.
    (Nueva revista del grupo Cell, todavía sin Impact Factor)
  • Alcorlo M, Martínez-Barricarte R, Fernández FJ, Rodríguez-Gallego C, Round A,
    Vega MC, Harris CL, de Cordoba SR, Llorca O.
    Unique structure of iC3b resolved at a resolution of 24 Å by 3D-electron microscopy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Aug 9; 108(32):13236-40.
    (Impact factor: 9.68)
  • Bubeck D, Roversi P, Donev R, Morgan BP, Llorca O*, Lea SM.* (* co-corresponding authors)
    Structure of human complement C8, a precursor to membrane attack.
    Journal of Molecular Biology. 2011 Jan 14;405(2):325-30.
    (Impact factor: 4.00)
  • Rodríguez de Córdoba S, Harris CL, Morgan BP, Llorca O.
    Lessons from functional and structural analyses of disease-associated genetic variants in the complement alternative pathway.
    Biochim Biophys Acta -Molecular Basis of Disease. 2011 Jan;1812(1):12-22.
    (Impact factor: 5.39)
  • Martínez-Barricarte R, Heurich M, Valdes-Cañedo F, Vazquez-Martul E, Torreira
    E, Montes T, Tortajada A, Pinto S, Lopez-Trascasa M, Morgan BP, Llorca O, Harris
    CL, Rodríguez de Córdoba S.
    Human C3 mutation reveals a mechanism of dense deposit disease pathogenesis and provides insights into complement activation and regulation.
    Journal of Clinical Investigation 2010 Oct;120(10):3702-12.
    (Impact factor: 13.07)
  • Alcorlo M, Martínez-Barricarte R, Fernández FJ, Rodríguez-Gallego C, Round A, Vega MC, Harris CL, de Cordoba SR, Llorca O.
    The medium-resolution structure of human complement iC3b revealed by 3D-electron microscopy and small-angle X-ray scattering
    ESRF Scientific highlights (http://www.esrf.eu/files/Highlights/HL2011.pdf)



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