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Ciencias de la Vida y de la Materia

Análisis mediante el uso de ratones modificados genéticamente del posible papel de la alfa-synucleína en la patogénesis de la enfermedad de Huntington

Investigador Principal: 
José Javier Lucas Lozano 

Centro de Investigación: 
Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-UAM.

Sinopsis:  
José Lucas La enfermedad de Huntington (EH) está causada por una expansión de poliglutamina en la proteína huntingtina que la lleva a autoagregar y a formar cuerpos de inclusión (CIs). Los CIs son una característica común de las enfermedades neurodegenerativas. En el caso de la enfermedad de Parkinson, están formados por la proteína alfa-sinucleína (a-syn). Como hay formas hereditarias del Parkinson debidas a mutaciones (puntuales o duplicaciones) en el gen de la a-syn, se sabe que alteraciones en la agregación o los niveles de a-syn son suficientes para causar neurodegeneración. En base a los resultados preliminares de colocalización de a-syn en los CIs de los pacientes y modelos animales de EH, se planteó la hipótesis de que la a-syn es un mediador clave de la patogénesis de la EH. El objetivo fundamental de la propuesta fue generar y analizar ratones transgénicos de EH con distintas dosis génicas de a-syn. Durante la ejecución del proyecto se obtuvieron los siguientes resultados: Por un lado se ha visto que la huntingtina y la sinucleína forman microagregados filamentosos independientes. Esto sugiere que la co-localización de ambas proteínas en los CIs es debida a la coalescencia de filamentos independientes. Por otro lado, se generaron ratones huntingtonianos en fondo genético carente de a-syn y se analizó también la posible alteración de los procesos de proteostasis tales como la autofagia y el sistema ubiquitina-proteasoma y el estrés de retículo endoplasmático. Pero el resultado más importante fue que los ratones huntingtonianos en fondo genético carente de a-syn presentaban un fenotipo atenuado en las primeras etapas de la sintomatología, demostrando así que la a-syn es un modificador in vivo de la toxicidad inducida por la huntingtina mutada.

Imagen

Imagen: Inclusiones de huntingtina en neuronas carentes de alfa-sinucleína

Producción científica

Artículos generados en Revistas 5

Relación de artículos:

  • Casadei N, Pöhler A-M, Tomás-Zapico C, Torres-Peraza J, Schwedhelm I, Witz A, Zamolo I, Mellace M, Spruijt B, Klucken J, Lucas JJ, Kahle P, Krüger R, Riess O and Nuber S "Overexpression of synphilin-1 promotes clearance of soluble and misfolded alpha-synuclein in vivo and delays the motor phenotype in A30P transgenic mice". Submitted to Hum Mol Genet
  • Corrochano S, Renna M, Tomas-Zapico C, Brown SDM, Lucas JJ, Rubinsztein DC and Acevedo-Arozena A (2012) "α-Synuclein levels affect autophagosome numbers in vivo and modulate Huntington disease Pathology" Autophagy 8:431-432
  • Tomás-Zapico C, Díez-Zaera M, Ferrer I, Gómez-Ramos P, Morán MA, Miras-Portugal MT, Díaz-Hernández M and Lucas JJ (2012) "Alpha-synuclein accumulates in huntingtin inclusions but forms independent filaments and its deficiency attenuates early phenotype in a mouse model of Huntington´s disease." Hum. Mol. Genet. 21(3):495-510
  • Rozas JL, Gómez-Sánchez L, Tomás-Zapico C, Lucas JJ and Fernández-Chacón R (2011). "Increased neurotransmitter release at the neuromuscular junction in a mouse model of polyglutamine disease" J. Neurosci. 31:106-13
  • Rozas J.L., Gómez-Sánchez, L., Tomás-Zapico, C., Lucas; J.J. and Fernández-Chacón, R. (2010) "Presynaptic dysfunction in Huntington's disease". Biochem Soc Trans 38:488-92



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