saltar a contenido

Fundación Ramón Areces

Comprometidos con el progreso, la investigación, la educación y la cultura

Ciencias de la Vida y de la Materia

Estudio genético-molecular de hipoacusias de herencia autosómica recesiva, ligada al cromosoma X y materno-mitocondrial

Investigador Principal:
Ignacio del Castillo Fernández del Pino 

Centro de Investigación:
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Sinopsis:

Ignacio del Castillo Las hipoacusias o sorderas hereditarias son un grupo de trastornos con una elevada heterogeneidad genética: solo en el grupo de hipoacusias no sindrómicas se conoce la implicación de más de 70 genes y se piensa que otros tantos quedan por identificar. La contribución de cada uno de estos genes al total de las hipoacusias se desconoce en la mayoría de las poblaciones, lo que dificulta el diagnóstico genético molecular de estos trastornos. En el curso de este proyecto se han identificado tres nuevos genes de hipoacusia no sindrómica: SMPX (proteína SMPX; hipoacusia ligada al X de tipo DFNX4), OTOG (otogelina; hipoacusia autosómica recesiva de tipo DFNB18B), y MTTA (gen del tRNA-Ala mitocondrial, hipoacusia de herencia materno-mitocondrial). Además, se ha realizado un completo estudio epidemiológico de los 48 genes de hipoacusias no sindrómicas recesivas conocidos, sobre una muestra de 140 casos familiares españoles. Se ha identificado más de 40 nuevas mutaciones causantes de hipoacusia, realizado ensayos funcionales para algunas de ellas, e investigado las correlaciones genotipo-fenotipo. Se ha corroborado la contribución mayoritaria de los genes GJB2 y GJB6 (45% de los casos), y se ha determinado que las mutaciones en otros ocho genes (OTOF, MYO15A, SLC26A4, STRC, TMC1, MYO7A, TMPRSS3 y PCDH15) son en conjunto responsables de un 23% de los casos. La contribución de los demás genes es muy minoritaria. Esta información es de utilidad para el diseño de estrategias diagnósticas eficaces. Entre los productos derivados del proyecto figuran una base de datos online internacional de mutaciones en el gen OTOF (otoferlina), y varios nuevos ensayos de laboratorio para su aplicación en la práctica clínica (ensayos de MLPA, de PCR cuantitativa en tiempo real y de secuenciación masiva). Finalmente, se ha iniciado la generación de un modelo de ratón knock-in para una mutación de tipo missense en el gen de la otoferlina.

Imagen

Producción científica:

Artículos generados en Revistas 6
Colaboraciones 5
Tesis Doctorales 3
Comunicaciones en congresos nacionales 4
Comunicaciones en congresos internacionales 12

Relación de artículos:

  • Huebner AK, Gandia M, Frommolt P, Maak A, Wicklein EM, Thiele H, Altmüller J, Wagner F, Viñuela A, Aguirre LA, Moreno F, Maier H, Rau I, Giesselmann S, Nürnberg G, Gal A, Nürnberg P, Hübner CA, del Castillo I, Kurth I. Nonsense mutations in SMPX, encoding a protein responsive to physical force, result in X-chromosomal hearing loss. Am J Hum Genet 2011; 88: 621-627.
  • Del Castillo FJ, del Castillo I. The DFNB1 subtype of autosomal recessive non-syndromic hearing impairment. Front Biosci 2011; 17: 3252-3274.
  • Del Castillo FJ, del Castillo I. Genetics of isolated auditory neuropathy. Front Biosci 2012; 18: 1251-1265.
  • Schraders M, Ruiz-Palmero L, Kalay E, Oostrik J, del Castillo FJ, Sezgin O, Beynon AJ, Strom TM, Pennings RJ, Seco CZ, Oonk AM, Kunst HP, Domínguez-Ruiz M, García-Arumi AM, Del Campo M, Villamar M, Hoefsloot LH, Moreno F, Admiraal RJ, del Castillo I, Kremer H. Mutations of the gene encoding otogelin are a cause of autosomal-recessive nonsyndromic moderate hearing impairment. Am J Hum Genet 2012; 91:883-889.
  • Gandía M, del Castillo FJ, Rodríguez-Álvarez FJ, Garrido G, Villamar M, Moreno-Pelayo MA, Moreno F, del Castillo I. A novel splice-site mutation in the GJB2 gene causing mild postlingual hearing impairment (sometido a PLoS One)
  • Gandía M, Fernández-Toral J, Solanellas J, Domínguez M, Gómez-Rosas E, del Castillo FJ, Villamar M, Moreno-Pelayo MA, Moreno F, del Castillo I. Mutations in the PRPS1 gene causing non-syndromic hearing impairment and Arts syndrome: how reliable are the genotype-phenotype correlations? (en preparación para J Med Genet)

Relación de colaboraciones:

  • Simões-Teixeira H, Matos TD, Marques MC, Dias O, Andrea M, Barreiros E, Barreiros L, Moreno F, Fialho G, Caria H, del Castillo I. Novel splice-site mutation c.1615-2A>G (IVS14-2A>G) in the SLC26A4 gene causing Pendred syndrome in a consanguineous Portuguese family. Am J Med Genet A 2011; 155A: 924-927.
  • Bensaïd M, Hmani-Aifa M, Hammami B, Tlili A, Hakim B, Charfeddine I, Ayadi H, Ghorbel A, del Castillo I, Masmoudi S. DFNB66 and DFNB67 loci are non allelic and rarely contribute to autosomal recessive nonsyndromic hearing loss. Eur J Med Genet 2011; 54: e565-569.
  • Ben Saïd M, Ayedi L, Mnejja M, Hakim B, Khalfallah A, Charfeddine I, Khifagi C, Turki K, Ayadi H, Benzina Z, Ghorbel A, del Castillo I, Masmoudi S, Aifa MH. A novel missense mutation in the ESRRB gene causes DFNB35 hearing loss in a Tunisian family. Eur J Med Genet 2011; 54: e535-541.
  • Hildebrand MS, Morín M, Meyer NC, Mayo F, Modamio-Hoybjor S, Mencía A, Olavarrieta L, Morales-Angulo C, Nishimura CJ, Workman H, DeLuca AP, del Castillo I, Taylor KR, Tompkins B, Goodman CW, Schrauwen I, Wesemael MV, Lachlan K, Shearer AE, Braun TA, Huygen PL, Kremer H, Van Camp G, Moreno F, Casavant TL, Smith RJ, Moreno-Pelayo MA. DFNA8/12 caused by TECTA mutations is the most identified subtype of nonsyndromic autosomal dominant hearing loss. Hum Mutat 2011; 32: 825-834.
  • Ben Saïd M, Ayedi L, Mnejja M, Hakim B, Khalfallah A, Charfeddine I, Khifagi C, Turki K, Ayadi H, Benzina Z, Ghorbel A, del Castillo I, Masmoudi S, Aifa MH. Ramsebner R, Ludwig M, Lucas T, de Jong D, Hamader G, del Castillo I, Parzefall T, Baumgartner WD, Schoefer C, Szuhai K, Frei K. Identification of a SNP in a Regulatory Region of GJB2 Associated With Idiopathic Nonsyndromic Autosomal Recessive Hearing Loss in a Multicenter Study. Otol Neurotol 2013; 34:650-656.

Relación de Tesis Doctorales:
Tres de las alumnas predoctorales participantes en el proyecto han defendido sus tesis doctorales:

  • Doctoranda: Marta Gandía Ferri.
    Título de la tesis: Investigación de las causas moleculares de las hipoacusias no sindrómicas autosómicas recesivas y ligadas al X.
    Director: Dr. Ignacio del Castillo
    Universidad: Autónoma de Madrid.
    Año: 2012.
    Calificación: Sobresaliente cum laude por unanimidad.
  • Doctoranda: Luciana Santos Serrao de Castro.
    Título de la tesis: Estudio genético-molecular de hipoacusias hereditarias no sindrómicas causadas por mutaciones en genes de proteínas del citoesqueleto.
    Director: Dr. Ignacio del Castillo
    Universidad: Autónoma de Madrid.
    Año: 2012.
    Calificación: Sobresaliente cum laude por unanimidad.
  • Doctoranda: Laura Ruiz Palmero. Título de la tesis: Hipoacusias infantiles causadas por mutaciones en genes que codifican componentes de la membrana tectoria y del penacho de estereocilios.
    Director: Dr. Francisco J. del Castillo
    Universidad: Autónoma de Madrid.
    Año: 2012.
    Calificación: Sobresaliente cum laude por unanimidad.

Relación de comunicaciones en congresos nacionales:

  • Serrao De Castro L, Villamar M, Moreno-Pelayo MA, Moreno F, del Castillo I.
    Nuevas mutaciones en el gen MYO15A asociadas a sordera profunda en familias españolas.
    Tipo de participación: Poster.
    Congreso: XXVI Congreso Nacional de Genética Humana
    Lugar y año de celebración: Murcia, 2011.
  • Del Castillo I.
    Genética de las conexinas implicadas en los trastornos de la audición.
    Tipo de participación: Conferencia invitada.
    Congreso: XIV Congreso Nacional de la Sociedad Española de Neurociencia.
    Lugar y año de celebración: Salamanca, 2011.
  • Gandía M, Fernández-Toral J, Villamar M, Moreno-Pelayo MA, Moreno F, del Castillo I.
    Nuevas mutaciones en el gen PRPS1 causantes de sordera no sindrómica y de síndromes de Arts/Rosenberg-Chutorian: ¿cómo de fiables son las correlaciones genotipo-fenotipo?
    Tipo de participación: Comunicación oral.
    Congreso: VII Jornada Interhospitalaria de Genética Clínica.
    Lugar y año de celebración: Madrid, 2012.
  • Domínguez-Ruiz M, Serrao de Castro L, Gandía M, Ruiz-Palmero L, Rodríguez-Ballesteros M, Charaf R, Olarte M, Aguirre LA, Garrido G, Gómez-Rosas E, Moreno-Pelayo MA, del Castillo FJ, Villamar M, Moreno F, del Castillo I.
    Epidemiología genética de la hipoacusia no sindrómica autosómica recesiva en España: cribado de 47 genes en 140 casos familiares.
    Tipo de participación: Póster.
    Congreso: XXVII Congreso Nacional de la Asociación Española de Genética Humana.
    Lugar y año de celebración: Madrid, 2013.

Relación de comunicaciones en congresos internacionales:

  • Santarelli R, Starr A, del Castillo I, Huang T, Arslan E.
    Abnormal Cochlear Potentials recorded by Transtympanic Electrocochleo-graphy from Patients with Auditory Neuropathy due to Mutations in the Otoferlin or OPA1 gene.
    Tipo de participación: Poster.
    Congreso: 34th ARO (Association for Research in Otolaryngology) Midwinter Meeting.
    Lugar y año de celebración: Baltimore (EEUU) , 2011.
  • Gandía M, del Castillo FJ, Pollak A, Hoefsloot L, Sartorato EL, Batissoco AC, Mingroni-Netto RC, Lechowicz U, Mueller-Malesinska M, Skarzynski H, Skarzynski PH, Moreno-Pelayo MA, Villamar M, Moreno F, Kremer H, Ploski R, del Castillo I.
    A multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) assay specifically developed to detect novel deletions causing non-syndromic hearing impairment at the DFNB1 locus.
    Tipo de participación: Poster.
    Congreso: European Human Genetics Conference 2011.
    Lugar y año de celebración: Amsterdam (Holanda), 2011.
  • Gandía M, Huebner AK, Frommolt P, Maak A, Wicklein EM, Thiele H, Altmüller J, Wagner F, Viñuela A, Aguirre LA, Moreno F, Maier H, Rau I, Giesselmann S, Nürnberg G, Gal A, Nürnberg P, Hübner CA, del Castillo I, Kurth I.
    Functional loss of the mechanoresponsive SMPX gene results in X-linked hearing loss (DFNX4).
    Tipo de participación: Comunicación oral.
    Congreso: 8th Molecular Biology of Hearing and Deafness Conference.
    Lugar y año de celebración: Hinxton, Cambridge (Reino Unido), 2011.
  • Dominguez-Ruiz M, Villamar M, Moreno-Pelayo MA, Moreno F, del Castillo I.
    Novel mutations in the PCDH15 and CDH23 result in Usher syndrome in subjects with an initial diagnosis of non-syndromic hearing impairment.
    Tipo de participación: Poster.
    Congreso: 8th Molecular Biology of Hearing and Deafness Conference.
    Lugar y año de celebración: Hinxton, Cambridge (Reino Unido), 2011.
  • Ruiz-Palmero L, Villamar M, Moreno-Pelayo MA, Moreno F, del Castillo I, del Castillo FJ.
    Low frecuency of TECTA mutations among Spanish subjects with autosomal recessive non-syndromic hearing impairment.
    Tipo de participación: Poster.
    Congreso: 8th Molecular Biology of Hearing and Deafness Conference.
    Lugar y año de celebración: Hinxton, Cambridge (Reino Unido), 2011.
  • Serrao de Castro L, Villamar M, Moreno-Pelayo MA, Moreno F, del Castillo I.
    Novel mutations in the MYO15A gene in Spanish families segregating autosomal recessive non-syndromic hearing impairment.
    Tipo de participación: Poster.
    Congreso: 8th Molecular Biology of Hearing and Deafness Conference.
    Lugar y año de celebración: Hinxton, Cambridge (Reino Unido), 2011.
  • del Castillo FJ, Gandía M, Pollak A, Hoefsloot L, da Silva Costa SM, Batissoco AC, Sartorato EL, Mingroni-Netto RC, Lechowicz U, Mueller-Malesinska M, Skarzynski H, Skarzynsk PH, Moreno-Pelayo MA, Villamar M, Moreno F, Kremer H, Ploski R, del Castillo I.
    A multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) assay specifically developed to detect novel deletions causing non-syndromic hearing impairment at the DFNB1 locus
    Tipo de participación: Poster.
    Congreso: 8th Molecular Biology of Hearing and Deafness Conference.
    Lugar y año de celebración: Hinxton, Cambridge (Reino Unido), 2011.
  • Serrao de Castro L, Gandía M, Domínguez-Ruiz M, Ruiz-Palmero L, Rodríguez-Ballesteros M, Charaf R, Olarte M, Aguirre LA, Garrido G, Gómez-Rosas E, Moreno-Pelayo MA, del Castillo FJ, Villamar M, Moreno F, del Castillo I.
    Genetic screening of 40 genes in 140 Spanish familial cases of autosomal recessive non-syndromic hearing impairment: towards the establishment of its genetic epidemiology in a Western European population.
    Tipo de participación: Poster.
    Congreso: Newborn Hearing Screening NHS-2012.
    Lugar y año de celebración: Cernobbio, Italia, 2012.
  • Gandía M, del Castillo FJ, Rodríguez-Álvarez FJ, Garrido G, Moreno-Pelayo MA, Villamar M, Moreno F, del Castillo I.
    A novel splice-site mutation in the GJB2 gene causing mild postlingual hearing impairment
    Tipo de participación: Poster.
    Congreso: Newborn Hearing Screening NHS-2012.
    Lugar y año de celebración: Cernobbio, Italia, 2012.
  • Ruiz-Palmero L, Gandía M, Gómez-Rosas E, Villamar M, Moreno F, del Castillo I, del Castillo FJ.
    Novel genetic tools to screen for deafness-causing mutations in the tandemly-duplicated region that contains the STRC (stereocilin) gene and pseudogene.
    Tipo de participación: Poster.
    Congreso: Newborn Hearing Screening NHS-2012.
    Lugar y año de celebración: Cernobbio, Italia, 2012.
  • Romera-López A, Gómez-Rosas E, Collado C, Rodríguez de Pablos R, Fernández-Pedrosa V, Cantalapiedra D, Pérez-Cabornero L, Lázaro M. Rosa-Rosa JM, Triviño JC, Zúñiga-Trejos S, Miñambres R, Gil M, del Castillo I, Santillán S.
    Massive targeted resequencing for the diagnosis of Hearing Impairment: a 72-gene panel.
    Tipo de participación: Poster.
    Congreso: Newborn Hearing Screening NHS-2012.
    Lugar y año de celebración: Cernobbio, Italia, 2012.
  • Del Castillo I, Domínguez-Ruiz M, Serrao de Castro L, Gandía M, Ruiz-Palmero L, Rodríguez-Ballesteros M, Charaf R, Olarte M, Aguirre LA, Garrido G, Gómez-Rosas E, Moreno-Pelayo MA, del Castillo FJ, Villamar M, Moreno F.
    Genetic screening of 47 genes in 140 Spanish familial cases of autosomal recessive non-syndromic hearing impairment: towards the establishment of its genetic epidemiology in a Western European population.
    Tipo de participación: Poster.
    Congreso: 9th Molecular Biology of Hearing and Deafness Conference.
    Lugar y año de celebración: Stanford, EEUU, 2013.



*Todos los derechos de propiedad intelectual son del autor. Queda prohibida la reproducción total o parcial de la obra sin autorización expresa del autor.
© FUNDACIÓN RAMÓN ARECES. Todos los derechos reservados. 


Síguenos en

  • Twitter
  • Facebook
  • Flickr
  • Youtube
  • Slideshare

© 2007 Fundación Ramón Areces Todos los derechos reservados.

c/ Vitruvio, 5. 28006 Madrid (España) | Teléfono: 91 515 89 80 | C.I.F.: G-28459311