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Ciencias de la Vida y de la Materia

Nuevas dianas terapéuticas para la distrofia miotónica: análisis de microRNAs en dos modelos animales de la enfermedad

Investigador Principal:
Rubén Darío Artero Allepuz 

Centro de Investigación:
Facultad de Biología. Universidad de Valencia.

Sinopsis:
Rubén Darío Artero La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) es una enfermedad genética originada por una expansión del trinucleótido CTG en una región no codificante del gen DMPK. Se ha visto que las proteínas humanas Muscleblind-like (MBNL) se unen de forma aberrante a estos transcritos, originando falta de función de MBNL. Además, distintas observaciones sugieren que también la expresión de distintos miRNAs está alterada en pacientes.

En este proyecto se utilizó un modelo en Drosophila para investigar las alteraciones en la expresión de miRNAs musculares provocadas por las expansiones CTG. Se encontró 20 miRNAs expresados diferencialmente en moscas modelo para DM1. De estos, 19 estaban infraexpresados, mientras que un miRNA estaba aumentado. Este comportamiento se confirmó para los tres miRNAs conservados entre Drosophila y humanos (miR-1, miR-7 y miR-10) en biopsias de músculo de pacientes con DM1. Congruentemente, al menos siete transcritos diana de estos miRNAs se encontraron sobreexpresados en músculo esquelético de pacientes. Los mecanismos implicados en la desregulación de miR-7 incluyen la reducción en la expresión de sus precursores primarios tanto en moscas modelo como en pacientes con DM1. Adicionalmente, los datos sugieren un papel regulador para Muscleblind en la biogénesis o estabilidad de miR-1 y miR-7, ya que estos miRNAs se encontraron infraexpresados al silenciar Muscleblind en Drosophila. Finalmente, la relevancia fisiológica de la desregulación de miRNAs queda demostrada para miR-10 ya que la sobreexpresión de este miRNA en Drosophila extendió la esperanza de vida de las moscas modelo DM1. Tomados en su conjunto estos resultados contribuyen al entendimiento del origen y del papel de las alteraciones en la expresión de miRNAs en DM1.

Imagen

Producción científica:
Artículos generados en revistas 3
Colaboraciones 5
Comunicaciones en congresos internacionales 1

Relación de artículos:

  • Juan M. Fernández Costa, M Beatriz Llamusi, A GarciaLopez, R. Artero (2011). Alternative splicing regulation by Muscleblind proteins: from development to disease. Biological Reviews 86: 947-58.
  • Fernández-Costa JM, García-Lopez A, Zuñiga S, Fernández-Pedrosa V, Felipo-Benavent A, Mata M, Jaka O, Aiastui A, Hernandez-Torres F, Aguado B, Pérez-Alonso M, Vilchez JJ, Lopez de Munain A, Artero RD. (2012). Expanded CTG repeat strigger miRNA alterations in Drosophila that are conserved in myotonic dystrophy type 1 patients. Human Molecular Genetics doi: 10.1093/hmg/dds478
  • Beatriz Llamusi, Ariadna Bargiela, Juan M. Fernández-Costa, Amparo García-López, Raffaella Klima, Fabian Feiguin y Rubén Artero (2012). Muscleblind, BSF and TBPH are mislocalized in the muscle sarcomere of a Drosophila myotonic dystrophy model. Disease Models & Mechanisms 6, 000-000 (2013) doi:10.1242/dmm.009563.

Relación de colaboraciones:

  • Sistemas Genómicos S.L., Parque Tecnológico de Valencia. Ronda G. Marconi, 6. 46980 Paterna (Valencia)
  • Dr. Manuel Mata. Fundación de Investigación. Hospital General de Valencia. España.
  • Dr. Adolfo López de Munain. Area de Neurociencias, Instituto Biodonostia, Hospital Donostia, San Sebastián 48011, España.
  • Dr. Juan J. Vilchez. Sección de Neurología del Hospital Universitario La Fe de Valencia.
  • Dra. Begoña Aguado. Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CSIC-AUM, Madrid.

Relación de comunicaciones en congresos internacionales:
JM Fernández-Costa, A García-López, A Felipo, A Bargiela, MB Llamusi, S Zuñiga, J Terol, V Fernández, M Mata, M Pérez-Alonso, AL de Munain y RD Artero.Next generation sequencing reveals miRNome alterations in a DM1 Drosophila model that are conserved in patients. 8th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting. Clearwater (Florida), USA.




*Todos los derechos de propiedad intelectual son del autor. Queda prohibida la reproducción total o parcial de la obra sin autorización expresa del autor.
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