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La investigación sobre la enfermedad de Alzheimer (EA) ha demostrado que las variantes genéticas y los cambios en la expresión génica subyacen en la aparición y progresión de la enfermedad. Se ha sugerido que las variantes genéticas pueden afectar los programas de transcripción específicos de ciertos tipos celulares en la EA a través de desregulaciones epigenéticas. Sin embargo, los mecanismos implicados aún no se comprenden completamente. 

Enfoques como RNA-seq de núcleos individuales y estudios epigenómicos específicos de tipos celulares han revelado que varias variantes genéticas de riesgo de EA se encuentran en regiones no codificantes, muchas de ellas en elementos reguladores de genes específicos de cada tipo celular. Esto sugiere que la desregulación coordinada de la transcripción génica en distintos tipos celulares podría estar implicada en la progresión de la EA. 

Entre los diferentes mecanismos epigenéticos, la metilación de histonas es de particular interés porque: (i) un ensayo clínico que modula a la metilación de histonas (H3K4me) ha mostrado resultados prometedores en EA; (ii) la misma metilación está aumentada en los promotores de genes inflamatorios y reducida en los promotores de genes sinápticos en la EA, lo que conduce a cambios en programas de transcripción específicos de tipos celulares; (iii) las metiltransferasas y desmetilasas de histonas se expresan de manera diferencial en neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y microglía; y (iv) su expresión se ve afectada en tipos celulares específicos en la EA. Estas evidencias respaldan la idea de una regulación aberrante de la metilación de histonas en la progresión de la enfermedad. Además, (v) se observan varios cambios en la metilación de histonas en análisis proteómicos de cerebros de pacientes con EA, aunque sus implicaciones a nivel celular aún no se han explorado. 

En el laboratorio hemos hipotetizado que cambios específicos en la metilación de histonas en ciertos tipos celulares conducen a programas de transcripción aberrantes y firmas moleculares patológicas, favoreciendo la progresión de la EA. 

Para probar nuestra hipótesis, estudiaremos los cambios en la metilación de histonas y su maquinaria asociada en muestras humanas y modelos murinos de EA en diferentes etapas de la enfermedad. Luego, evaluaremos los programas transcripcionales afectados y modularemos estos niveles para revertir firmas moleculares y celulares asociadas con la EA y restaurar la memoria en modelos experimentales.