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Proyectos de investigación

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Acidemia propiónica: impacto en el epigenoma y el proteoma en relación con el fenotipo cardiaco y neurológico

XX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Eva María Richard Rodríguez

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. CSIC - UAM

Sinopsis

Nuestro grupo ha demostrado la presencia de estrés oxidativo específico de tejido, disfunción mitocondrial y alteración en la expresión de miRNAs en el modelo de ratón de acidemia propiónica (AP), una de las acidemias orgánicas más frecuentes y clasificada como una enfermedad neurometabólica rara. Por otro lado, hemos generado dos líneas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) mediante la reprogramación de fibroblastos de pacientes con AP y una línea de iPSCs isogénica en la que la mutación se ha corregido mediante la técnica de CRISPR/Cas9, para su uso en la diferenciación a cardiomiocitos y neuronas proporcionando nuevos modelos celulares de enfermedad. El propionil CoA, que se acumula en AP, es un sustrato conocido para la propionilación de histonas, una característica de la cromatina activa. En este proyecto, nuestro objetivo es estudiar los mecanismos patológicos específicos que contribuyen a la progresión de la cardiomiopatía y de las alteraciones neurológicas en la AP, que son las principales causas de mortalidad y morbilidad en esta enfermedad, utilizando modelos animales y celulares.   

Nuestro trabajo se centrará en el estudio del impacto de la AP sobre el epigenoma y el proteoma, y ​​en la caracterización de las vías de señalización celulares alteradas. Para ello realizaremos: i) análisis de la propionilación de histonas y su efecto sobre el transcriptoma y la interacción con miRNAs específicos de tejido; ii) análisis de  las PTMs y la huella proteica bioenergética; y iii) estudio de la ultraestructura y función mitocondrial y electrofisiología. El proyecto propuesto profundizará en el conocimiento de las vías celulares afectadas y de los mecanismos moleculares que contribuyen a la fisiopatología de la AP y representará un avance en la identificación de nuevas dianas terapéuticas en esta devastadora enfermedad neurometabólica.

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