Proyectos de investigación

Nuestro grupo desarrolla estudios traslacionales para generar y caracterizar modelos animales y celulares relevantes para enfermedades metabólicas hereditarias específicas, enfermedades raras con una necesidad clínica de mejorar las terapias existentes. El objetivo principal de este proyecto es estudiar los mecanismos fisiopatológicos específicos que contribuyen a la progresión de la cardiomiopatía y de las alteraciones neurológicas en la acidemia propiónica (AP), que son las principales causas de mortalidad y morbilidad en esta enfermedad. En este periodo se han obtenido los siguientes resultados: 1) en el hígado del modelo animal hipomorfo de AP se ha demostrado un incremento de la propionilación de la histona H4 en comparación con ratones control. Se ha identificado la histona aciltransferasa MOF como responsable de esta modificación post-traduccional y a SIRT3 histona deacilasa que la eliminaría. Asimismo, mediante RNA-seq se han identificado una serie de genes sobre-expresados, como Ppargc1A implicado en biogénesis mitocondrial.    

A continuación, se va a llevar a cabo el estudio de muestras de cerebro del modelo animal de AP. 2) en los cardiomiocitos derivados de líneas de iPSCs de pacientes con AP . Respecto al control se ha detectado una disfunción mitocondrial (ocasionada por un menor consumo de oxígeno mitocondrial, y un aumento en los niveles de ROS y en proteínas antioxidantes), un aumento de vesículas lipídicas y autofagosomas, aumento en los niveles de proteínas implicadas en la biogénesis mitocondrial, un aumento de estrés oxidativo del retículo endoplasmático y una desregulación en la expresión de miRNAs. A continuación, se va a llevar a cabo la diferenciación de las líneas de iPSC a astrocitos. Nuestro trabajo ha profundizado en el conocimiento de las vías celulares afectadas y de los mecanismos moleculares que contribuyen a la fisiopatología de la AP con el objetivo de avanzar en la identificación de nuevas dianas terapéuticas en esta devastadora enfermedad neurometabólica.