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Proyectos de investigación

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Alteraciones epigenéticas en neuronas tetraploides y enfermedad de Alzheimer

Genoma y epigenoma

Investigador Principal: José María Frade López

Más información

Centro de investigación o Institución: Instituto Cajal. CSIC. Madrid.

Sinopsis

La tetraploidización somática neuronal sucede en procesos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, en la cual se han descrito alteraciones epigenéticas que podrían ser causadas por la duplicación del genoma en las neuronas afectadas. El objetivo de este proyecto ha sido la exploración de dicha hipótesis. Al comparar el transcriptoma de las neuronas diploides y tetraploides hemos observado que la tetraploidía neuronal no supone cambios profundos en la expresión génica (cuando ésta se normaliza al nivel de ploidía), y que los genes App, ApoE, Sorbs3 y S100a2, regulados epigenéticamente en Alzheimer, muestran niveles de expresión similares en ambos tipos de neuronas. Por tanto, la tetraploidía no parece ejercer un efecto significativo sobre las alteraciones epigenéticas globales observadas en la enfermedad de Alzheimer. Solamente ciertos genes codificantes de hemoglobina muestran incrementos de expresión similares a los observados en el cerebro de Alzheimer. Esto sugiere que las neuronas tetraploides son susceptibles a los niveles bajos de oxígeno al igual que sucede con las neuronas afectadas por dicha enfermedad, en la que se observan perturbaciones angiogénicas que se traducen en hipoxia. No obstante, el estado de metilación de las islas CpG presentes en la región genómica donde se localizan los genes de hemoglobina mencionados es similar en las neuronas diploides y tetraploides. Debido a la evidencia de que la tetraploidía neuronal no parece justificar las alteraciones epigenéticas asociadas con la enfermedad de Alzheimer, hemos centrado nuestro esfuerzo en descifrar posibles efectos de la tetraploidía sobre el imprinting genético en las neuronas. Para ello, nos hemos centrado en los complejos Snrpn, Peg3 y Rasgrf1, conocidos por mostrar expresión en el sistema nervioso. Este estudio ha demostrado que la tetraploidización neuronal supone la hipometilación de la región reguladora del complejo Peg3 de manera específica pues no se observan efectos asociados con la tetraploidización neuronal en los otros complejos. Este efecto se debe a la incapacidad de una proporción sustancial de neuronas tetraploides para metilar las secuencias CpG hemimetiladas que se originan durante la replicación del ADN. Estos resultados suponen un desafío a la visión actual de que el imprinting genético no se altera en las células somáticas no transformadas.

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