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Proyectos de investigación

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Análisis de la regulación post-traduccional de los procesos relacionados con angiogénesis e inflamación durante la progresión y recurrencia diferencial del cáncer colorectal

XX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Diálogo intercelular e interactoma: implicaciones patológicas

Investigador Principal: Petronila Penela Márquez

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. CSIC - UAM

Sinopsis

El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera enfermedad tumoral más diagnosticada y las tasas de recurrencia y metástasis son aún altas, incluso en etapas tempranas de la enfermedad. La interacción de células epiteliales transformadas con un microambiente protumoral angiogénico y proinflamatorio es clave en la progresión tumoral. La regulación de la señalización por quinasas no genéticamente alteradas surge también como un importante proceso tumoral.

Dada la evidencia disponible y datos previos, propusimos que la quinasa GRK2 podría ser un marcador pronóstico de recurrencia en CCR, con influencia en el desarrollo del tumor y en la resistencia al tratamiento de manera dependiente del estadio. Nuestro objetivo es investigar las alteraciones de GRK2 en pacientes con CCR y en modelos celulares y animales de progresión tumoral, explorando varios ejes de señalización proinflamatorios y angiogénicos vinculados a la proliferación y supervivencia de células epiteliales intestinales.

Durante este periodo hemos caracterizado la expresión de la proteína GRK2 en un primer panel de 12 líneas celulares de diferentes estadios tumorales y resistencias a cetuximab. Tanto en líneas celulares CCR estadio Duke A-B como C-D, podemos diferenciar células que muestran sobreexpresión o diminución de los niveles de GRK2, sin correlación con mutaciones KRAS/BRAF. Sin embargo, e independientemente del grado, el aumento de GRK2 parece correlacionarse con la resistencia a Cetuximab. Además, en células resistentes al 5-fluorouracilo tras la exposición continua a concentraciones crecientes de este agente quimioterapéutico, los niveles de GRK2 fueron notablemente más elevados en comparación con las células sensibles isogénicas. Estos resultados sugieren una función de GRK2 en supervivencia, cuyo mecanismo de acción, vía regulación de la proteína de unión a ARNm HuR y el eje COX2/PGE2/EP, estamos abordando. Además, las correlaciones funcionales de GRK2 con procesos como la angiogénesis o la inflamación en muestras tumorales CCR podrían ayudar a identificar posibles estrategias terapéuticas.

 

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