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Proyectos de investigación

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Análisis mediante el uso de ratones modificados genéticamente del posible papel de la alfa-synucleína en la patogénesis de la enfermedad de Huntington

Enfermedades raras

Investigador Principal: José Javier Lucas Lozano

Más información

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

La enfermedad de Huntington (EH) está causada por una expansión de poliglutamina en la proteína huntingtina que la lleva a autoagregar y a formar cuerpos de inclusión (CIs). Los CIs son una característica común de las enfermedades neurodegenerativas. En el caso de la enfermedad de Parkinson, están formados por la proteína alfa-sinucleína (a-syn). Como hay formas hereditarias del Parkinson debidas a mutaciones (puntuales o duplicaciones) en el gen de la a-syn, se sabe que alteraciones en la agregación o los niveles de a-syn son suficientes para causar neurodegeneración. En base a los resultados preliminares de colocalización de a-syn en los CIs de los pacientes y modelos animales de EH, se planteó la hipótesis de que la a-syn es un mediador clave de la patogénesis de la EH. El objetivo fundamental de la propuesta fue generar y analizar ratones transgénicos de EH con distintas dosis génicas de a-syn. Durante la ejecución del proyecto se obtuvieron los siguientes resultados: Por un lado se ha visto que la huntingtina y la sinucleína forman microagregados filamentosos independientes. Esto sugiere que la co-localización de ambas proteínas en los CIs es debida a la coalescencia de filamentos independientes. Por otro lado, se generaron ratones huntingtonianos en fondo genético carente de a-syn y se analizó también la posible alteración de los procesos de proteostasis tales como la autofagia y el sistema ubiquitina-proteasoma y el estrés de retículo endoplasmático. Pero el resultado más importante fue que los ratones huntingtonianos en fondo genético carente de a-syn presentaban un fenotipo atenuado en las primeras etapas de la sintomatología, demostrando así que la a-syn es un modificador in vivo de la toxicidad inducida por la huntingtina mutada.

Imagen: Inclusiones de huntingtina en neuronas carentes de alfa-sinucleína

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