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Astrocitos: nuevas dianas antiepilépticas en la enfermedad de Lafora

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Pascual Felipe Sanz Bigorra

Sinopsis

La enfermedad de Lafora (LD) es un desorden neurológico raro que se caracteriza por la presencia de neurodegeneración, epilepsia mioclónica progresiva y acumulación de depósitos de glucógeno aberrante insoluble en el cerebro, denominados “Lafora bodies” (LBs). Todas estas características conducen a la muerte de los pacientes alrededor de 10 años desde el inicio de los primeros síntomas. Desgraciadamente no existe todavía un tratamiento eficaz contra esta enfermedad. En el presente proyecto se propone profundizar en el conocimiento de las alteraciones presentes en los astrocitos provenientes de ratones modelo de LD, con la finalidad de identificar nuevas dianas terapéuticas de las que pueda beneficiarse la enfermedad.

Hemos demostrado que, si bien los LBs se acumulan en las neuronas como se había establecido originariamente, la mayoría de ellos co-localizan con marcadores astrocitarios tales como la proteína fibrilar ácida de la glía (GFAP) y la glutamina sintetasa. Además, hemos observado que cultivos primarios de astrocitos LD acumulan mayores niveles de glucógeno que los controles. También hemos realizado un análisis transcriptómico de la expresión diferencial de genes en el cerebro de dos modelos de LD. Nuestros resultados indican que en ambos casos se estimula la expresión del mismo conjunto de genes, codificando la mayoría de estos para mediadores pro-inflamatorios. También hemos observado que la expresión de los mismos aumenta con la edad y la severidad de la enfermedad. Al ser estos genes de origen glial, sugerimos que la activación de la glía (astrocitos + microglía) sería la etapa que iniciaría un proceso inflamatorio que conduciría al desarrollo de la enfermedad.

Estos resultados sugieren que los astrocitos juegan un papel esencial en la fisiopatología de LD, ya que la acumulación de LBs en estas células puede afectar su funcionamiento normal, dando lugar a una posible disfunción neuronal, y los definen como nuevas dianas terapéuticas en LD.

 

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