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Proyectos de investigación

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Base genética y celular del síndrome de microdeleción 16p11.2-p12.2 y de los trastornos neurales relacionados

Enfermedades raras

Investigador Principal: Marcos Malumbres Martínez

Más información

Centro de investigación o Institución: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Madrid

Sinopsis

El síndrome de microdeleción 16p11.2-p12.2 se caracteriza por la deleción recurrente de una región pericentromérica en el cromosoma 16 humano. Esta deleción provoca diversos problemas en niños que incluye retraso mental, alteraciones craneofaciales y problemas cardiovasculares. En la actualidad, no se conoce el gen o los genes responsables de estos defectos. Recientemente se ha generado un modelo animal con una mutación nula en la quinasa mitótica Plk1, localizada en humanos en la región delecionada. Los ratones heterocigotos para esta mutación presentan varios de los problemas observados en el síndrome humano, incluyendo problemas cardiovasculares, craneofaciales y de conducta. Los resultados obtenidos en este proyecto sugieren que parte de estos defectos se deben a la función de Plk1 en la elasticidad de las arterias y en la división asimétrica de los progenitores neurales. Por una parte, Plk1 es esencial para la activación correcta de la ruta molecular de RhoA en las células de músculo liso vasculares. Esta función esta mediada por la capacidad de Plk1 de favorecer la activación de RhoA por diversas moléculas con actividad intercambiadora de nucleótidos. Por otra parte, la deficiencia parcial en Plk1 provoca una deficiencia en la división asimétrica de los precursores de neuronas durante el desarrollo. Esta deficiencia causa una formación anómala de las estructuras cerebrales durante el desarrollo. Este trabajo sugiere que Plk1 es una molécula esencial para la activación adecuada de la GTPasa RhoA in vivo y que los niveles disminuidos de esta quinasa pueden provocar defectos cardiacos y de tensión vascular, así como defectos en el desarrollo adecuado del sistema nervioso. Estos datos pueden tener implicaciones relevantes en clínica dados los defectos alélicos de Plk1 en determinados síndromes, así como el interés reciente en el uso de inhibidores de Plk1 en el tratamiento del cáncer.

Figura resumen. Defectos en el desarrollo del sistema nervioso provocados por la falta parcial de Plk1 tanto en ratones heterocigotos PLk1(+/-) como en ratones tratados con un inhibidor específico. Por otro lado, la ausencia total de Plk1 en el modelo Plk1(/) impide el desarrollo del cerebro.

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