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Proyectos de investigación

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Bases moleculares de la disfunción del transportador del Cu hepático, ATP7B, en la enfermedad de Wilson y las cirrosis idiopáticas infantiles (ICTs)

Enfermedades raras

Investigador Principal: Ignacio Vicente-Sandoval

Más información

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

Por sus propiedades óxido-reductoras el Cobre (Cu+) es un metal esencial para la salud de los seres vivos y, a la vez, altamente peligroso. El cobre es utilizado por enzimas y proteínas estructurales en procesos tan esenciales como la respiración celular, neurotransmisión, el control del estrés oxidativo, la oxidación de metales, la formación de la matriz extracelular, la pigmentación de la piel y el procesamiento ligado a la producción de hormonas. Consumimos el Cu+ en exceso y su peligrosidad, resultante de su capacidad de reaccionar con los peróxidos y producir radicales hidróxilos que atacan y destruyen las moléculas orgánicas, explica que los organismos vivos hayan desarrollado un complejo sistema de homeostasis para mantener los niveles de Cu+ dentro de los límites compatibles con la vida. Dentro de este sistema homeostático ATP7A y ATP7B, dos canales de Cu+ que facilitan el paso del metal a través de las membranas celulares, juegan un papel esencial en la toma del metal por el organismo, en el suministro a las proteínas que lo necesitan y en la eliminación del exceso de Cu+ tóxico. Siendo ATP7A y ATP7B muy semejantes estructural y funcionalmente, su diferente localización hace que tengan papeles totalmente distintos en el organismo. La exclusiva expresión de ATP7B en el hígado hace que juegue un papel esencial en la eliminación del 90% del Cu+ que ingerimos con los alimentos. La enfermedad autosómica recesiva producida por mutaciones que destruyen su función, conocida como enfermedad de Wilson, resulta en su forma más grave en la intoxicación/destrucción de hígado y cerebro. La enfermedad de Menkes, producida por destrucción de la función de ATP7A, canal que en contraste con ATP7B es ubicuo, afecta seriamente la absorción del Cu+ en el intestino y su captación por el sistema nervioso central, ello por expresarse ATP7A en el intestino y en las barreras (hematoencefálica, plexos coroideos) que separan el sistema nervioso central del resto del organismo.

Paradójicamente, la extrema gravedad de la enfermedad de Menkes se explica no solo por la carencia de Cu+ descrita sino por la acumulación progresiva del poco Cu+ que penetra en el organismo en la mayoría de tejidos y órganos, por ser la función principal de ATP7A, también de ATP7B, la de expulsar el Cu+ de la célula.

La función de los canales ATP7B y ATP7A es estrictamente dependiente de su localización celular. En condiciones fisiológicas ambos son retenidos en el aparato de Golgi (TGN) donde ceden el Cu+ a las proteínas que lo necesitan y circulan por él. El aumento en la concentración de Cu+ en la célula provoca el transporte de ambos canales a la superficie celular donde cumplen la función crítica de expulsar el metal sobrante. Esta dependencia de la eliminación del Cu+ sobrante de los mecanismos de transporte que operan en y entre la TGN y la superficie celular, explica el que las mutaciones que afectan dichos mecanismos de transporte alteren la función detoxificadora de ATP7A/ATP7B y alteren la normal homeostasis del Cu+. Es por su etiología que estas enfermedades presentan cuadros clínicos distintos a los de Menkes y Wilson, difíciles de diagnosticar, pues la afectación del metabolismo del Cu+ va acompañada de los síntomas que añade la disfunción de las proteínas que comparten con ATP7A/ATP7B los mecanismos de transporte dañados. Esto hace que sea esencial identificar los mecanismos de transporte de ATP7A/ ATP7B que operan en los distintos tipos de células para facilitar su diagnóstico, pronóstico y la estrategia de su tratamiento.

En este proyecto investigamos los mecanismos de transporte de ATP7B en el hepatocito del hígado, célula única responsable del vertido del Cu2+ a la bilis y por tanto de su eliminación del organismo, y lo hacemos en el contexto de la enfermedad de Wilson y de sus formas hepática y cerebral. Los resultados de nuestros estudios indican que, al contrario de los estudios que proponen que ATP7B carga los lisosomas con Cu+ y estos vierten a la bilis el metal, ATP7B es transportado de la TGN al canalículo biliar, donde funciona en la eliminación del Cu+, en dos etapas; primero, a través del dominio basolateral de la célula y, posteriormente, por transcitosis a la membrana del canalículo biliar. También hemos llevado a cabo la caracterización de la señal de transporte DKWSLLL de ATP7B, en estudios paralelos, y observado que la mutación separada de cada uno de sus siete residuos produce diferentes cuadros de retención celular debido a su diferente lectura en distintos puntos del circuito de transporte.

En conjunto, los resultados de nuestros estudios han resultado, en la identificación de mecanismos de transporte de ATP7B en el hepatocito, distintos hasta los ahora propuestos, y han servido para identificar la membrana del canalículo biliar como sitio donde ATP7B funciona en la eliminación del Cu+ a través de la bilis. Esto debe tener importancia a la hora de identificar, caracterizar y diagnosticar las enfermedades de la homeostasis del Cu+ producidas por la afectación de los mecanismos de transporte y para entender la etiología de las formas hepática y cerebral de la enfermedad de Wilson, estudios que estamos llevando a cabo con la colaboración de los servicios de Anatomía Patológica y de Pediatría del Hospital la Paz, que nos proporcionan el acceso a los pacientes y las necesarias biopsias hepáticas.

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