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Proyectos de investigación

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Biomarcadores metagenómicos de riesgo y tratamiento de la Sepsis Bacteriana en el marco de la Medicina de Precisión

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Sepsis: alerta precoz, prevención y tratamiento

Investigador Principal: Teresa Coque González

Centro de investigación o Institución: Fundación para la Investigación Biomédica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.

Sinopsis

La sepsis representa la tercera causa de muerte en países occidentales y el cuadro clínico de mayor coste económico en el ámbito hospitalario. Se produce debido a una invasión del torrente circulatorio a partir de una puerta de entrada, generalmente un foco agudo de infección (resultante de la expresión de factores de virulencia), pero también por el sobrecrecimiento (hiper-colonización) del agente etiológico en las mucosas, favoreciendo los procesos de translocación, mas aún si existe disrupción inflamatoria o iatrogénica de las barreras fisiológicas, o algún grado de inmunodeficiencia local general o local. No existen técnicas diagnósticas que permitan un diagnóstico de hiper-colonización y por tanto de riesgo de infección secundaria o sistémica, lo que puede explicar la frecuencia de “sepsis inadvertidas” con una elevada frecuencia de fracasos terapéuticos. Desde 2017, la OMS considera una prioridad de Salud Global el abordaje integral de la sepsis dirigido al desarrollo e implementación de medidas eficaces para su diagnóstico precoz, prevención, y tratamiento.

El consorcio BioMetaSEP plantea el análisis espacio-temporal de biomarcadores metagenómicos de abundancia y diversidad de patógenos oportunistas en muestras fecales que permitan determinar el riesgo de sepsis (basado la presión de hiper-colonización) y la sensibilidad al tratamiento (basado en la caracterización de los genes de resistencia en la comunidad hiper-colonizadora, su resistoma) en áreas hospitalarias. También evaluará la influencia de diferentes intervenciones (como uso de antibióticos, nutrición enteral y parenteral, uso de immunodepresores, uso de sondas y catéteres, ventilación mecánica) en la dinámica de los metagenomas de cada paciente. Este abordaje se basa en el modelo de convergencia microbio-hospedador propuesto por el IOM (Institute of Medicine-EEUU) en 2003 para el estudio de la adquisición y transmisión de enfermedades infecciosas en el siglo XXI, complementario a la perspectiva de la Salud Pública de Precisión (National Research Council 2011). La limitación de herramientas ómicas y bioinformáticas para analizar datos complejos había condicionado la implementación de estos modelos.

BioMetaSEP, está organizado en 5 paquetes de trabajo (PT) divididos en tres bloques: i) Ecología y dinámica microbiana (PT1-3); ii) Caracterización del paciente (PT4), y iii) Modelización matemática (PT5) y tiene como objeto de análisis las muestras clínicas y las características de los pacientes ingresados en una unidad de cuidados intensivos (UCI) médica en el marco de un estudio prospectivo longitudinal (9m). Se utilizarán herramientas ómicas de última generación para la determinación de la abundancia (hiper-colonización), diversidad de los principales patógenos causantes de sepsis (metagenómica 16SRNA, metagenómica dirigida), el resistoma (conjunto de genes que confieren resistencia a agentes antimicrobianos) y la expresión de algunos biomarcadores de importancia patogénica (metatranscriptómica, metaproteómica). El conjunto de datos del microorganismos (ómicos), del paciente (historial clínico) y medioambientales (ecología, intervenciones, uso de fármacos) se integrará en modelos matemáticos (e.g. ARES) con el fin de proponer índices compuestos que permitan la estratificación de los pacientes según su riesgo a desarrollar sepsis y su sensibilidad a diferentes pautas terapéuticas.

Este proyecto tiene la intención de abrir una línea de investigación translacional de medicina personalizada de las enfermedades infecciosas, que podría dar lugar a nuevas formas de probar fármacos para la terapia personalizada o prevención de episodios de sepsis de diferentes etiologías.

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