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Proyectos de investigación

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Caracterización de dianas macromoleculares como clave para la comprensión, diagnóstico y diseño de terapias en enfermedades raras

XX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Vicente Rubio Zamora

Centro de investigación o Institución: Instituto de Biomedicina de Valencia. CSIC.

Sinopsis

En las enfermedades raras de causa genética, el producto del gen mutado es la diana de la enfermedad. El hallazgo de la mutación es clave para el diagnóstico. Sin embargo, a menudo las mutaciones son cambios de aminoácido “privadas” de significación incierta. El conocimiento estructural y funcional de la diana informa y mejora las predicciones de patogenicidad para las mutaciones encontradas en pacientes, sean realizadas por expertos humanos o por servidores bioinformáticos automatizados (servidores en red). La producción “in vitro” de la proteína diana, su estudio funcional y estructural y la introducción de las mutaciones observadas en los pacientes generalmente permite establecer experimentalmente el efecto patogénico de cada mutación puntual. 

Un aspecto clave de ese estudio es la comparación experimental de la estabilidad de la forma mutante respecto a la silvestre, dando pie a buscar compuestos (farmacochaperonas) que estabilicen las formas mutantes inestables, para así aumentar la actividad de las formas mutadas, basando la generación de nuevas terapias. Puede definirse una “pipeline” preclínica de: 1) Producción y purificación de la diana y de sus mutantes clínicas; 2-4) Estudios 2) funcional, 3) estructural y 4) de estabilidad de formas silvestre y mutadas; 5) Búsqueda de farmacochaperonas estabilizadoras.

Proponemos aplicar esta “pipeline” a dianas de enfermedades raras en que los investigadores seniors de esta propuesta están en la vanguardia internacional: acetilglutamato sintasa y carbamil fosfato sintetasa 1, causantes de hiperamoniemias primarias de herencia recesiva; pirrolin-5-carboxilato sintetasa, asociada bien a un síndrome de cutis laxa y retraso global en el desarrollo bien a paraplejia espástica, ambas con herencias dominante o recesiva; proteína de homeostasis de piridoxal fosfato (PLPHP), y la proteína multifuncional CAD, ambas causantes de epilepsias de herencia recesiva, tratables respectivamente con vitamina B6 o con uracilo; y el enzima fosfomanomutasa 2 (PMM2), enzima central en los síndromes de déficit de glicosilación.

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