Proyectos de investigación

Este proyecto se centra en seis errores congénitos del metabolismo y sus dianas. Un hito clave ha sido nuestra determinación de la estructura de la fosfomanomutasa 2 (PMM2) humana unida a su activador glucosa-1,6-bisfosfato, infiriendo así para las mutaciones descritas en su deficiencia mecanismos patogénicos y susceptibilidad a farmacochaperonas (Briso-Montano et al. JIMD 2021), cuya eficacia podemos ahora probar experimentalmente. Otro importante hito, en este caso para la deficiencia de Δ¹-pirrolina-5-carboxilato sintasa (P5CS), ha sido nuestra determinación de la compleja estructura de P5CS, por criomicroscopía electrónica (crio-EM), explicando la paradoja de que, según la mutación, el déficit tenga herencia dominante o recesiva. En la deficiencia de carbamil-fosfato sintetasa 1 (CPS1) el estudio de los efectos de sus mutaciones clínicas nos ha revelado la función (estabilizadora) de los dos últimos dominios de CPS1 cuya función eran aún desconocida, con implicaciones claras para predicción de patogenicidad de mutaciones. 

También hemos avanzado la comprensión de la epilepsia vitamina B_6-dependiente al haber determinado la estructura de la proteína de homeostasis de PLP (PLPHP) humana, caracterizando los efectos de sus mutaciones encontradas en pacientes epilépticos; así como la comprensión del déficit de NAG sintasa (NAGS) al estabilizar el enzima humano recombinante y usarlo para establecer los efectos de sus mutaciones descritas en este déficit. Con respecto a la muy compleja enzima trifuncional CAD y sus deficiencias, hemos modelizado CAD (Del Caño-Ochoa et al. Protein Sci. 2021; 30:1995) y puesto en marcha la validación estructural del modelo por EM de CAD portadora de mutaciones estabilizadoras. Logros tangenciales: descubrimiento de posibles agentes antituberculosos que actúan sobre G5K bacteriana (homólogo al dominio G5K de P5CS) (Panciera et al. Eur J Med Chem. 2022); e investigación de CPS1 y NAGS como objetivos potenciales de anticuerpos en enfermedades autoagresivas (Boilard et al. Arthritis Rheumatol.2022).