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Proyectos de investigación

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Caracterización funcional y de los mecanismos de acción mediados por la kinasa de señalización MOK en la neuroinflamación asociada a la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y esclerosis múltiple (EM). Etiología molecular y nuevos tratamientos

Investigador Principal: Cintia Roodveldt

Centro de investigación o Institución: Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER)

Sinopsis

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una proteinopatía neurodegenerativa incurable caracterizada por la muerte progresiva de motoneuronas, el mal plegamiento, agregación y deposición de la proteína TDP-43 en células del sistema nervioso central (SNC) y el desarrollo de neuroinflamación crónica. Actualmente se cree que estas proteínas, en su forma patológica, podrían causar neuroinflamación mediada por microglia. Sin embargo, los mecanismos subyacentes aún no se conocen lo suficiente y existe una clara necesidad de identificar nuevas dianas terapéuticas que pudieran conducir al desarrollo de tratamientos efectivos. Recientemente hemos identificado a la Ser/Tre kinasa MOK como un actor clave en las respuestas celulares de la microglía asociada a especies patológicas de TDP-43, uniéndose a los agregados citoplásmicos de TDP-43 que provocan respuestas proinflamatorias en microglía. El objetivo de esta propuesta es estudiar el papel y los mecanismos moleculares de MOK en la neuroinflamación en el contexto de la ELA.

Resultados: a través de este proyecto hemos investigado los mecanismos moleculares mediados por MOK que subyacen en la respuesta microglial inducida por agregados de TDP-43 y estimuladores proinflamatorios por medio de secuenciación masiva de ARN (RNA-Seq) y estudios de interactómica. También hemos analizado los niveles de expresión y estado de fosforilación de la proteína MOK en cortes de médula espinal de ratón transgénico para TDP-43 y de pacientes con ELA mediante ensayos de inmunohistoquímica (IHC) y de microglía aislada de ratones SOD1 (modelo pre-clínico de ELA) por citometría de flujo, encontrando diferencias significativas respecto de los controles sanos. Además, hemos identificado mediante co-inmunoprecipitación (Co-IP), Western blot e inmunofluorescencia (IF) un número de proteínas moduladas por MOK, potenciales dianas terapéuticas para la neuroinflamación desregulada y la ELA. Finalmente, la generación y uso de células microgliales knock-out para MOK (MOK-KO) y, próximamente, de ratones MOK-KO nos ha permitido explorar el papel de MOK en la regulación transcripcional global en las respuestas inflamatorias de células gliales.

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas 5
Comunicaciones en Congresos Nacionales 1
Comunicaciones en Congresos Internacionales 4

 

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