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Caracterización funcional y de los mecanismos de acción mediados por la kinasa de señalización MOK en la neuroinflamación asociada a la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y esclerosis múltiple (EM). Etiología molecular y nuevos tratamientos

Investigador Principal: Cintia Roodveldt

Centro de investigación o Institución: Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER)

Sinopsis

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una proteinopatía neurodegenerativa incurable caracterizada por la muerte progresiva de motoneuronas, el mal plegamiento, agregación y deposición de la proteína TDP-43 en células del sistema nervioso central (SNC) y el desarrollo de neuroinflamación crónica. Actualmente se cree que estas proteínas, en su forma patológica, podrían causar neuroinflamación mediada por microglía. Sin embargo, los mecanismos subyacentes aún no se conocen lo suficiente y existe una clara necesidad de identificar nuevas dianas terapéuticas que pudieran conducir al desarrollo de tratamientos efectivos.

Recientemente, hemos identificado a la Ser/Tre kinasa MAPK/MAK/MRK overlapping kinase (MOK) como un actor clave en la respuesta inflamatoria de la microglía asociada a especies patológicas de TDP-43. En particular, encontramos que MOK, una kinasa de señalización muy poco caracterizada, se une a los agregados de TDP-43 en las células de la microglía, alterando la actividad de MOK y afectando las respuestas proinflamatorias de la microglía. El objetivo de esta propuesta es estudiar el papel y los mecanismos moleculares de MOK en la neuroinflamación en el contexto de la ELA.

Resultados: hasta el momento, hemos avanzado en el estudio del rol de las proteínas agregadas en la respuesta neuroinflamatoria. En concreto, hemos progresado en la investigación del mecanismo e interactores de MOK en la activación y respuesta de la microglía, observando un claro papel en la inducción de mediadores proinflamatorios. Además, hemos identificado, por primera vez, utilizando estudios de secuenciación masiva de RNA en cultivos de microglía primaria, rutas de señalización y vías activadas en estas respuestas que están mediadas por MOK. Por otra parte, hemos identificado un número de proteínas cuya fosforilación y función son moduladas por esta kinasa. Finalmente, hemos realizado los primeros estudios del papel de MOK in vivo utilizando un modelo murino de ELA.

 

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