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Caracterización funcional y de los mecanismos de acción mediados por la kinasa de señalización MOK en la neuroinflamación asociada a la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y esclerosis múltiple (EM). Etiología molecular y nuevos tratamientos

Investigador Principal: Cintia Roodveldt

Centro de investigación o Institución: Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER)

Sinopsis

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una proteinopatía neurodegenerativa incurable caracterizada por la muerte progresiva de motoneuronas, el mal plegamiento, agregación y deposición de la proteína TDP-43 en células del sistema nervioso central (SNC) y el desarrollo de neuroinflamación crónica. Actualmente se cree que estas proteínas, en su forma patológica, podrían causar neuroinflamación mediada por microglia. Sin embargo, los mecanismos subyacentes aún no se conocen lo suficiente y existe una clara necesidad de identificar nuevas dianas terapéuticas que pudieran conducir al desarrollo de tratamientos efectivos. Recientemente hemos identificado a la Ser/Tre kinasa MAPK/MAK/MRK overlapping kinase (MOK) como un actor clave en la respuesta inflamatoria de la microglia asociada a especies patológicas de TDP-43. En particular, encontramos que MOK, una kinasa de señalización muy poco caracterizada, se une a los agregados de TDP-43 en las células de la microglia, alterando la actividad de MOK y afectando las respuestas proinflamatorias de la microglia. El objetivo de esta propuesta es estudiar el papel y los mecanismos moleculares de MOK en la neuroinflamación en el contexto de la ELA.

Resultados: durante el pasado año, hemos investigado las vías de señalización en las que participa MOK en la respuesta microglial inducida por agregados de TDP-43, por medio de secuenciación masiva de ARN (RNA-Seq). También hemos analizado los niveles de expresión, estado de fosforilación y localización subcelular de la proteína MOK en cortes de médula espinal de ratón transgénico para TDP-43 mediante ensayos de inmunohistoquímica (IHC). Finalmente, hemos comenzado a caracterizar mediante Western blot, ELISA y citometría de flujo el fenotipo, efecto sobre la fosforilación proteínas clave en la neuroinflamación y la ELA, y la respuesta inflamatoria de células SIM-A9 knock-out para MOK (MOK-KO) generadas por tecnología CRISPR/Cas9.

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