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Proyectos de investigación

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Caracterización funcional y de los mecanismos de acción mediados por la kinasa de señalización MOK en la neuroinflamación asociada a la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y esclerosis múltiple (EM). Etiología molecular y nuevos tratamientos

Investigador Principal: Cintia Roodveldt

Centro de investigación o Institución: Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER)

Sinopsis

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una proteinopatía neurodegenerativa incurable caracterizada por el mal plegamiento, agregación y deposición de la proteína TDP-43 en células del sistema nervioso central (SNC), y está acompañado de neuroinflamación crónica y muerte de motoneuronas. Actualmente, se cree que estas proteínas, en su forma patológica, podrían causar neuroinflamación crónica mediada por microglía. Sin embargo, los mecanismos subyacentes aún no se conocen lo suficiente y existe una clara necesidad de identificar nuevas dianas terapéuticas que pudieran conducir al desarrollo de tratamientos efectivos. Recientemente, hemos identificado a la Ser/Tre kinasa MAPK/MAK/MRK overlapping kinase (MOK) como un actor clave en la respuesta de la microglía asociada a especies patológicas de TDP-43. En particular, encontramos que MOK, una kinasa de señalización muy poco caracterizada, se une a los agregados de TDP-43 en las células de la microglía, alterando la actividad de MOK y afectando las respuestas proinflamatorias de la microglía.

El objetivo de esta propuesta es estudiar el papel y los mecanismos moleculares de MOK en la neuroinflamación mediante la caracterización de las rutas de señalización en células del SNC, determinación del perfil inmunológico y análisis de transcriptómica de microglía. Para ello, utilizaremos modelos celulares y pre-clínico de la enfermedad, así como también muestras de pacientes con ELA. Finalmente, evaluaremos el posible efecto protector de modular MOK con un inhibidor específico y a través de aproximaciones de ablación genética, analizando los parámetros de neuroinflamación, neurodegeneración motora, y curso de la enfermedad en un modelo pre-clínico de ELA.

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