Saltar navegación. Ir directamente al contenido principal

Sección de idiomas

ES

Fin de la sección de idiomas

Sección de utilidades

Fin de la sección de utilidades

MENÚ
Menú secundario Fin del menú secundario

Proyectos de investigación

Comienza el contenido principal

Cdk5: una diana terapéutica para el tratamiento de los déficits motores y cognitivos en la Enfermedad de Huntington

Enfermedades raras

Investigador Principal: Silvia Ginés Padrós

Más información

Centro de investigación o Institución: Universidad de Barcelona.

Sinopsis

La enfermedad de Huntington (EH) es un tratorno neurodegenerativo que cursa principalmente con alteraciones motoras resultado de la disfunción y selectiva degeneración de las neuronas GABAérgicas del cuerpo estriado. Sin embargo, en las primeras fases de la enfermedad incluso años antes de la aparición de los clásicos síntomas motores se observan déficits cognitivos. Actualmente no existe tratamiento alguno que prevenga, cure o impida que la enfermedad progrese. El objetivo principal de este proyecto es identificar nuevas dianas terapeúticas que puedan ser comunes para el tratamiento tanto de los déficits motores como de los trastornos cognitivos propios de esta enfermedad. Cdk5 es una quinasa multifuncional que puede participar en una amplia gama de funciones neuronales desde el crecimiento neurítico a la plasticidad sináptica y la supervivencia celular. Incrementos en la actividad de esta quinasa se han asociado a los procesos de muerte neuronal característicos de distintas enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson. Acorde con este papel pro-apoptótico de Cdk5, nuestro grupo de investigación demostró recientemente que la huntingtina mutada induce una sobreactivación de Cdk5 que a su vez es responsable de la mayor susceptibilidad estriatal a la activación glutamatérgica y dopaminérgica. Estudios recientes han demostrado, además, que la actividad de Cdk5 es crítica para los procesos de aprendizaje y plasticidad sináptica. Así, una aberrante activación de Cdk5 se ha asociado a déficits cognitivos en diferentes modelos murinos. En conjunto, estos estudios revelan Cdk5 como una potencial diana terapéutica para el tratamiento simultáneo de los déficits motores y cognitivos en la enfermedad de Huntington. Por ello, terapias dirigidas a inhibir su actividad podrían resultar beneficiosas en el tratamiento de esta enfermedad. Resulta por lo tanto crucial definir los mecanismos moleculares por los que la huntingtina mutada induce la desregulación de su actividad así como aquellas dianas de Cdk5 que contribuyen a la patología tanto estriatal como hipocampal de la enfermedad.

Durante el desarrollo del presente proyecto hemos demostrado que la desregulación de Cdk5 inducida por la huntingtina mutada contribuye a la muerte estriatal en la EH alterando la dinámica mitocondrial, es decir, favoreciendo los procesos de fisión en detrimento de los de fusión. Además, nuestros resultados sugieren que esta mayor fragmentación mitocondrial en neuronas estriatales que expresan la huntingtina mutada podría participar en la alteracion de la homeostasis del calcio característica de estas neuronas al reducir la capacidad de las mitocondrias para recaptar el calcio citosólico. Además, de participar en la mayor vulnerabilidad estriatal, nuestros resultados han puesto de manifiesto que el incremento en la actividad de Cdk5 también contribuye a las alteraciones de aprendizaje y memoria en modelos murinos de la EH. Así mediante la generación de nuevos ratones transgénicos que expresan huntingtin mutada pero niveles reducidos de Cdk5 hemos demostrado que la normalización de la actividad de Cdk5 permite revertir los déficits de memoria espacial y de reconocimiento así como de aprendizaje motor en ratones EH.

En conjunto nuestros resultados nos permiten identificar Cdk5 como una cinasa crucial en los déficits tanto motores como cognitivos en la EH por lo que terapias farmacológicas dirigidas a inhibir selectivamente esta cinasa pueden representar una prometedora aproximación terapéutica para el tratamiento global de los déficits motores y cognitivos de la enfermedad de Huntington.

  • Actividades relacionadas
  • Proyectos relacionados
  • Noticias relacionadas
  • Publicaciones relacionadas

ver todos

Fin del contenido principal