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De los modelos preclínicos a los pacientes: una investigación global de la inmunoterapia en Mieloma Múltiple (MM)

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Inmunoterapia y cáncer

Investigador Principal: Enrique María Ocio San Miguel

Sinopsis

Este proyecto persigue tres grandes objetivos:

1. Investigar preclínicamente la eficacia y el mecanismo de acción de agentes inmunoterápicos en MM. EDO-S101 (fármaco híbrido, alquilante y HDACi) aumenta la expresión de ligandos activadores de células NK en líneas de MM y su susceptibilidad al efecto citotóxico ejercido por NKs. Además, EDO-S101 aumenta la expresión de CD38 en las células de MM y, por tanto, la unión de daratumumab (AcMo anti-CD38), potenciando su eficacia, en especial, mediante los mecanismos de apoptosis via crosslinking y ADCC. La eficacia de esta combinación se ha confirmado ex vivo en muestras de pacientes con MM y se está evaluando in vivo en ratones humanizados.

2. Caracterizar el sistema inmune de pacientes con MM en diferentes estadios de la enfermedad, así como la influencia de distintos tratamientos inmunoterápicos. Comparando con donantes, en la médula ósea de pacientes con gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) se observa mayor porcentaje de linfocitos T CD8+, mientras que en MM quiescente de alto riesgo (MMqAR) y MM de nuevo diagnóstico (MMND) mayor porcentaje de linfocitos T CD4+, T CD8+ y células NK. Comparando MGUS con MMqAR o MMND, en los dos últimos se identifica mayor porcentaje de linfocitos T CD4+ y de células NK. No se observan diferencias entre los casos con MMqAR y MMND. En pacientes con MM en recaída, el porcentaje de linfocitos B y T CD4+ es inferior que en MMND. Comparado con MGUS, en MMND los niveles séricos de IL17a están reducidos, los de TNFa elevados y la actividad del complemento reducida.

El análisis de perfil inmune de los 17 pacientes del ensayo GEM-Pembresid muestra que pembrolizumab reduce el porcentaje de células NK en sangre periférica al ciclo 3 y que los pacientes que progresaron precozmente presentaban basalmente menor expresión de PD1 en los linfocitos T CD8+.

3. Analizar los mecanismos de resistencia a tratamientos inmunoterápicos. Las células resistentes a Daratumumab generadas en nuestro laboratorio (RMOLP8) expresan menos CD38 tanto a nivel proteico como a nivel transcripcional, disminuyendo, por tanto, su unión a daratumumab. Se han identificado 4 miRNAs diferencialmente infraexpresados en RMOLP8 vs MOLP8 (sensibles). Además, existen 546 genes desregulados, 182 infraexpresados y 364 sobreexpresados, en RMOLP8 vs MOLP8. La potencial implicación de estos miRNAs y genes en la resistencia se está estudiando.