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Proyectos de investigación

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Deficiencia en AGC1 y señalización por calcio a la mitocondria: un nuevo modelo de la enfermedad para el estudio de mecanismos patogénicos y desarrollo de estrategias terapéuticas

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Jorgina Satrústegui Gil-Delgado

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

La deficiencia en AGC1 es una enfermedad autosómica recesiva que cursa con defectos en el crecimiento, neurodesarrollo, epilepsia y hipomielinización, causada por mutaciones en el gen SlC25A12/ARALAR/AGC1. El modelo murino de esta enfermedad, el ratón AGC1-KO, tiene un fenotipo muy severo que ha impedido ensayar terapias en el mismo. El proyecto proponía generar un ratón deficiente en AGC1 con fenotipo menos severo. Por ello, se obtuvo un ratón con cuatro mutaciones puntuales en los dominios de unión de Ca2+ de ARALAR/AGC1. Sorprendentemente, el ratón 4mutARALAR (Aralar 4mut/Aralar 4mut) presentó un fenotipo igual de severo que el AGC1-KO global. Los niveles de la proteína 4mutARALAR eran muy bajos en tejidos clave como el cerebro, y claramente menores en el corazón, aunque los niveles de mRNA no variaban. Por tanto, investigamos si la proteína 4mutARALAR tenía problemas de traducción, importe mitocondrial o de degradación.

La inhibición del proteasoma o la inhibición de metaloproteasas del espacio intermembrana no rescató los niveles de la proteína 4mutARALAR en MEFs (Aralar 4mut/Aralar 4mut), sugiriendo que la falta de la misma no se debe a un aumento en su degradación. La importación de la proteína ARALAR a la mitocondria ocurre a través del complejo TIM22. Curiosamente, en MEFs (Aralar 4mut/Aralar 4mut) se detectó un aumento de los niveles de Tim22 y Tim29 (otra proteína del complejo TIM22) y del propio complejo TIM22. Sin embargo, la sobreexpresión de Tim22 en MEFs (Aralar 4mut/Aralar 4mut) no rescató los niveles de 4mutARALAR, indicando que sus bajos niveles no se debían a una limitación en el complejo de importe mitocondrial. Los resultados sugieren que la ausencia de la proteína 4mutARALAR se debe a defectos en traducción, probablemente asociados al cambio estructural impuesto por las mutaciones. Este hallazgo abre la posibilidad que otras mutaciones en Aralar que afecten a dominios de unión de Ca2+ puedan provocar ausencia de la proteína.

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas 4
Comunicaciones en Congresos Nacionales 8
Comunicaciones en Congresos Internacionales 9

 

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