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Proyectos de investigación

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Desarrollo de bisturíes moleculares para la reparación de genes implicados en enfermedades monogénicas

Enfermedades raras

Investigador Principal: Guillermo Montoya Blanco

Más información

Centro de investigación o Institución: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Madrid

Sinopsis

La terapia genética utilizando bisturíes moleculares está surgiendo como una potente herramienta para corregir defectos genéticos usando fragmentos de ADN sin defectos para reparar un gen dañado, sin provocar cambios adicionales en el genoma tratado; este tipo de terapia no solo restablece la función y fisiología del gen dañado sino que directamente lo repara eliminando el riesgo de la activación de oncogenes o el silenciamiento de genes necesarios para la función celular. Las enfermedades causadas por el defecto de un solo gen (monogénicas) son los candidatos ideales para ser tratadas mediante terapia genética, hasta ahora han sido descritas más de 10.000 que afectan a millones de personas por todo el mundo. La reparación génica mediante recombinación homóloga (RH) es una característica conocida desde hace tiempo, y recientemente se ha constatado que roturas en la doble cadena del ADN potencian la RH en el entorno de la rotura haciendo viable la utilización de nucleasas específicas para la reparación de defectos en el genoma. Atendiendo a la categoría de la enfermedad genética la reparación de algunas de ellas, mediante recombinación homóloga usando endonucleasas modificadas, necesitará suministrar un fragmento de ADN con la secuencia correcta para reparar in situ el gen defectivo.

ADN con la secuencia correcta para reparar in situ el gen defectivo. Durante el último año hemos descubierto un nuevo dominio que puede ser empleado en esta aproximación. La edición ADN ofrece nuevas posibilidades en la biología sintética y la biomedicina para modular o modificar las funciones celulares. Sin embargo, la inexactitud en este proceso puede conducir a daños en el genoma. Hemos identificado una proteína que reconoce 19 pb de ADN. Hemos resuelto su estructura cristalinas con ADN revelando una región central que contiene 19 repeticiones de módulos de hélice- bucle-hélice que hemos denominado BuD. Este dominio identifica las bases del ADN diana utilizando un solo residuo, lo que facilita su rediseño para dirigirlo hacia otros genes. Hemos diseñado nuevas especificidades de unión de ADN en esta proteína, demostrando que los BuDs acoplados a dominios nucleasa (Budn) inducen altos niveles de recombinación en un locus de la versión beta de la hemoglobina humana (HBB) cerca de las mutaciones responsables de la anemia falciforme. Por lo tanto, la combinación de alta eficiencia y especificidad de los Bud es única para impulsar diversos enfoques de modificación del genoma para la célula o rediseño de organismos, abriendo nuevas vías para la edición de genes. Además, hemos sido capaces de observar la generación de una rotura de la doble cadena de ADN por un enzima. Hemos resuelto unas 200 estructuras determinando 7 estados diferentes durante el proceso de la catálisis. Estos datos nos permitirán rediseñar la enzima para convertirla en una "nickasa" que puede generar roturas en una de las cadenas de ADN

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