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Proyectos de investigación

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Desarrollo de compuestos terapéuticos basados en los sitios moleculares de interacción entre la proteína viral A238L y los complejos transcripcionales que regulan la síntesis de mediadores pro-inflamatorios y tumorales

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Interactoma: implicaciones patológicas

Investigador Principal: Yolanda Revilla Novella

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

E n el pasado, la mayoría de los fármacos se encontraban identificando el principio activo de remedios tradicionales o por descubrimiento al azar. Un nuevo enfoque es conocer la base molecular de la enfermedad, descubriendo un gen, un mecanismo molecular o un “interactoma”, relacionados con el origen de la patología. Ello permite identificar dianas específicas, a partir de las que, utilizando el cribado virtual de quimiotecas, seleccionar un hit que constituye el punto de partida hasta la obtención de una serie de candidatos sobre los que trabajar en las fases preclínicas.

Esta es la base que nos propusimos y en consecuencia, el objetivo principal de este proyecto ha sido evaluar el papel como diana terapéutica en inflamación, infección viral y cáncer del sitio de interacción p300 - A238L para mimetizar así el mecanismo molecular de la proteína viral A238L. Nuestro grupo demostró hace años que esta proteína viral se comporta como un inhibidor general de la transactivación inducible, inhibiendo la expresión de mediadores pro-inflamatorios, tales como el TNF-alfa o COX-2. Es importante resaltar que durante este proyecto de la Fundación Ramón Areces hemos demostrado que A238L es capaz de inhibir la activación del IFN de tipo I, un antiviral por excelencia. El efecto que ello pudiera tener en el desarrollo de nuevos antivirales anti SARS2 es un futuro reto.  Hemos también descrito el mecanismo de acción sobre el IFN I, a través de la interacción de A238L con la quinasa IKK.

Por lo tanto, el interés del presente proyecto reside en sintetizar nuevos compuestos antivirales, antiinflamatorios y antitumorales que mimeticen la acción de este mecanismo viral. Para ello se han realizado una serie de mutaciones en la proteína A238L, utilizando luego dichos mutantes para analizar cómo afectan a su función, identificando los residuos claves para la misma. Con esta información, posteriormente identificaremos, mediante cribado virtual, compuestos que se comporten de modo similar.

Finalmente, queda por concluir la actividad de estos compuestos en modelos de ratón, acercándonos al descubrimiento de nuevas drogas antivirales (incluyendo SARS2) antiinflamatorias y antitumorales, ya que explotan el comportamiento de un virus que es capaz de evadir, a través de esta y otras estrategias, la respuesta inmune e inflamatoria del huésped.

 

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