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Proyectos de investigación

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Desarrollo de una vacuna contra Fasciola hepática basada en el empleo de herramientas bioinformáticas

Enfermedades raras

Investigador Principal: Antonio Muro Álvarez

Más información

Centro de investigación o Institución: Centro de Investigación de Enfermedades Tropicales de la Universidad de Salamanca (CIETUS)

Sinopsis

La fasciolosis es una enfermedad causada por trematodos del género Fasciola (F. hepatica y F. gigantica) que produce graves daños en las producciones y el bienestar de los rumiantes domésticos. En la actualidad se considera una zoonosis emergente con casos humanos en 51 países y 17 millones de personas infectadas en los cinco continentes. En España está considerada dentro de las enfermedades raras. El tratamiento y el control de la enfermedad están basados en el uso racional de antiparasitarios para los que se ha demostrado el desarrollo de estirpes resistentes. La vacunación aparece como alternativa interesante aunque se encuentra en fase de experimentación.

El objetivo de este proyecto fue ampliar el número de antígenos candidatos vacunales contra la fasciolosis, evaluar su respuesta inmunológica y probar su capacidad inmunoprotectora frente a F. hepatica en modelo experimental. Mediante herramientas bioinformáticas se diseñaron 24 péptidos a partir de secuencias de regiones conservadas de 269 proteínas publicadas de F. hepatica: 12 péptidos que contenían epítopos B y 12 con epítopos T, los cuales fueron sintetizados químicamente.

Se estudió la respuesta inmunológica innata y adaptativa, y la capacidad inmunoprotectora usando el sistema de vacunación Adyuvante Adaptación (ADAD) que combina adyuvantes y nuevos inmunomoduladores frente a la infección por F. hepatica en ratones. También se estudió la expresión de genes en el hígado durante la infección por F. hepatica, y en el bazo al término de la inmunización en ratones mediante microarrays de ARN. El análisis estadístico multivariante de la producción de citocinas, dinámica de anticuerpos y subpoblaciones linfocitarias permitió seleccionar los péptidos B1, B2, B5, B6, T14, T15 y T16, al inducir la sobreexpresión de los receptores tipo-Toll TLR-2, TLR-4, TLR-7 y TLR-9, así como el nivel de las citocinas IL-4, IL-10, IFNγ e IL-17 y de las subpoblaciones de linfocitos B y T que están implicados en la generación de memoria inmunológica (CD27, CD62L y CD197), para ser utilizados en ensayos de protección frente a la infección experimental con metacercarias de F. hepatica.

Los estudios de protección mostraron gran capacidad inmunoprotectora de la combinación de los péptidos que contenían epítopos T (T14, T15 y T16), ya que produjo una supervivencia de los ratones del 80%, así como una reducción significativa en el número de vermes recuperados y en la magnitud de las lesiones hepáticas macroscópicas al ser formulados en el sistema ADAD con el inmunomodulador AA0029. Finalmente, el estudio del transcriptoma en esplenocitos de ratones inmunizados con la combinación de péptidos T14, T15 y T16 reveló el aumento de la expresión de 68 genes implicados en la respuesta inmunológica celular, respuesta inflamatoria y señalización intercelular.

Los resultados sugieren el uso de péptidos sintéticos diseñados racionalmente utilizando herramientas bioinfomáticas como posibles candidatos vacunales contra la fasciolosis causada por F. hepatica.

Figura 1. Análisis de bicluster para los péptidos B y T formulados con el inmunomodulador AA0029. Los niveles de expresión de las citocinas individuales están representados por colores (de rojo a verde) en el "heatmap", con altos valores de expresión en verde y bajos en rojo.

Figura 2. Curvas de supervivencia de los ratones vacunados con los péptidos sintéticos. En cada gráfico se representa el grupo de infección con una línea de color rojo.

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