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Proyectos de investigación

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Desarrollo y comprobación preclínica de Receptores para Antígenos Quiméricos (CARs) bi-específicos contra la Leucemia Mieloide Aguda

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Inmunoterapia y cáncer

Investigador Principal: Hisse Martien van Santen

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

La terapia de células CAR-T es una nueva terapia para tratar el cáncer. En esta aproximación se modifican las células inmunitarias del paciente con un receptor recombinante ("receptor de antígeno quimérico" o “CAR”) que puede reconocer proteínas de la superficie celular en las células tumorales del paciente, lo que les permite eliminar las células tumorales. Una limitación de esta terapia es la falta de proteínas que solo son expresadas por las células tumorales, lo que da lugar a ataques por las células CAR-T a tejidos sanos cuando también expresan estas proteínas. Propusimos generar un nuevo tipo de CAR (SiDECAR) que contiene dos distintos dominios de reconocimiento para dos proteínas diferentes asociadas a la leucemia mieloide aguda (LMA) para comprobar si se puede generar un CAR que necesita dos distintos eventos de reconocimiento para activarse, lo que reduciría la probabilidad de que estas células CAR-T también reconozcan tejidos sanos.

Además propusimos optimizar los dominios de señalización de los CARs para mejorar su función. Los datos obtenidos muestran que los CARs que incorporan nuevos dominios de señalización mejoran la capacidad de las células CAR-T de proliferar y generar factores de crecimiento, propiedades esenciales para su mantenimiento en el paciente y que promueven una respuesta anti-tumoral duradera. Sin embargo, dotar el CAR con dos dominios de reconocimiento impide su expresión en la superficie celular, lo que impide su función. Por lo tanto, hemos diseñado una aproximación alternativa en la que los dominios de reconocimiento están incorporados en dos proteínas distintas, una reconociendo una proteína del LMA y dando una señal de activación y otra reconociendo una proteína expresada por tejidos sanos pero ausente de muchas LMA y dando señal de inhibición a la célula CAR-T. Esta combinación forma una compuerta lógica que puede distinguir entre LMAs y tejidos sanos, solo matando las LMAs.

 

Producción Científica
 
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