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Proyectos de investigación

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Desarrollo y comprobación preclínica de Receptores para Antígenos Quiméricos (CARs) bi-específicos contra la Leucemia Mieloide Aguda

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Inmunoterapia y cáncer

Investigador Principal: Hisse Martien van Santen

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

La terapia de células CAR-T es una nueva terapia para tratar el cáncer. En esta aproximación se modifican las células inmunitarias del paciente con un receptor recombinante ("receptor de antígeno quimérico" o “CAR”) que combina dominios de reconocimiento de anticuerpos con dominios de señalización del receptor de las células T (TCR). Esas células pueden reconocer proteínas de la superficie celular de las células tumorales del paciente. lo que les permite eliminarlas. Una limitación de esta terapia es la falta de proteínas que solo se expresan en células tumorales, lo que da lugar a ataques por las células CAR-T a tejidos sanos cuando también expresan estas proteínas. Nuestro primer objetivo fue generar CARs que necesitan reconocer dos proteínas distintas de los tumores LMA a la vez (SiDECAR) para así restringir la actividad de la célula CAR-T hacia el tumor. 

Sin embargo, las características de este CAR resultan incompatibles con su expresión en la superficie celular, condición esencial para su función. Trabajamos en una aproximación alternativa en que los dominios de reconocimiento están incorporados en dos receptores distintos, uno reconociendo una proteína del LMA y dando una señal de activación y otro reconociendo una proteína expresada por tejidos sanos, pero ausente de muchas LMA y dando señal de inhibición a la célula CAR-T. Hemos optimizado la proteína activadora y estamos generando un panel de receptores inhibidores para después combinarlos en células T y comprobar su actividad contra LMA y tejidos sanos. El segundo objetivo era comprobar mejoras en los dominios de señalización de los CARs. Los datos obtenidos muestran claramente que se puede mejorar la función de los CARs, cambiando el dominio de señalización utilizado en la gran mayoría de los CARs actuales por otro dominio del TCR con más diversidad en dominios de señalización. Este descubrimiento tiene aplicación directo en el diseño de CARs terapéuticos. 

 

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