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Proyectos de investigación

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Diferenciación neuronal dirigida de células stem-like iniciadoras de gliomas

Enfermedades raras

Investigador Principal: Núria de la Iglesia Zaragoza

Más información

Centro de investigación o Institución: Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona.

Sinopsis

El Glioblastoma (GBM) es uno de los tumores humanos más agresivos, con una media de supervivencia de menos de un año y solo un 5% de supervivientes a los 5 años. Este tumor posee una subpoblación de células tumorales que presentan propiedades "stem". Las células stem-like de glioma (GSC) comparten características con las células madre neurales (NSC) normales y se pueden clasificar en diferentes subtipos moleculares según su perfil de expresión génica. Además, las GSC presentan una gran plasticidad, pudiendo existir transiciones de un subtipo a otro.

Este proyecto se centra en el estudio de los mecanismos moleculares que regulan la biología de las NSC y, a su vez, de las GSC. También pretende entender los mecanismos responsables del establecimiento de los diferentes subtipos moleculares así como de sus transiciones, en analogía a la diferenciación de las NSC. Nuestro objetivo final es contribuir al diseño de terapias específicas contra las GSC que sean realmente efectivas en el tratamiento de los GBMs.

Resultados

  1. En la búsqueda de nuevos mecanismos de regulación de las NSC hemos identificado la vía de Calcineurina-NFATc4 como un regulador crucial de su autorrenovación y proliferación en condiciones fisiológicas de hipoxia. Mediante un análisis de enriquecimiento en grupos de genes (Gene Set Enrichment Analysis), hemos detectado un enriquecimiento en la vía de calcio y en genes diana del factor de transcripción NFATc4 en NSC en hipoxia. Seguidamente, hemos validado estos resultados con experimentos funcionales de pérdida de función de NFATc4 (siRNA) tanto en NSC en cultivo como in vivo (electroporación in-utero).
  2. En paralelo, hemos caracterizado como GPR56 (un receptor asociado a proteína G y enriquecido en NSC). GPR56 promueve el fenotipo proneural en GSC, de manera que su inhibición provoca la transición proneural-mesenquimal (PMT) e incrementa la radiorresistencia de GSC tanto en cultivo como in vivo. Además, hemos identificado a GPR56 como un nuevo inhibidor de la vía de NF-KB, aportando el mecanismo mediante el cual este receptor inhibe la PMT. Finalmente, hemos encontrado una firma génica asociada a la actividad de GPR56 que tiene valor pronóstico incluso dentro de los glioblastomas primarios (G-CIMP negativos). Mediante un análisis "pan-cáncer" sugerimos que GPR56 podría ser un inhibidor de la transición mesenquimal en otros tipos de tumores más allá de los GBMs.
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