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Edición genética de los principales factores de transcripción para mejorar la eficacia antitumoral de la terapia con linfocitos T

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Inmunoterapia y cáncer

Investigador Principal: Juan José Lasarte Sagastibelza

Sinopsis

La terapia celular adoptiva con linfocitos T CD8+ aislados de tumores ha demostrado ser prometedora en la erradicación de tumores metastásicos. Sin embargo, varios mecanismos reguladores limitan su eficacia. A este respecto, la expresión de ciertos factores de transcripción, como Foxp3, podría tener un papel importante en la funcionalidad de los linfocitos transferidos favoreciendo la tolerización de las células T. Hemos encontrado que, en experimentos de terapia celular adoptiva en ratones, una proporción significativa de células T CD8+ se convierte en CD8+ Foxp3+ en el tumor. In vitro, hemos observado que la estimulación del linfocito CD8 a través de su recepetor TCR induce una expresión transitoria de Foxp3 en células T CD8 humanas o murinas y deteriora su función.

Mediante el uso de diferentes herramientas, hemos estudiado el efecto del silenciamiento de Foxp3 en la funcionalidad de las células T CD8. Por un lado, generamos ratones quiméricos de médula ósea que expresan células T CD8 transgénicas TCR que carecen de Foxp3. Estos ratones CD8 Foxp3 KO presentaban una mayor producción de IFN-g y capacidad proliferativa, ejerciendo una respuesta antitumoral más fuerte in vivo. Los linfocitos T CD8+ Foxp3 KO responden de manera más eficiente a la estimulación de antígeno in vivo y puede establecer eficientemente una respuesta inmune de memoria. Los inhibidores específicos de la interacción Foxp3: NFAT desarrollados en nuestro laboratorio mejoraron la funcionalidad de las células T CD8 en respuesta a la estimulación de Ag, confirmando el papel de Foxp3 como un punto de control inmunitario intracelular en las células T CD8. Pero por otro lado, cuando silenciamos Foxp3 mediante el uso de la tecnología CrisprCas9 en las células T CD8 activadas, el silenciamiento de Foxp3 deteriora su respuesta inmune antitumoral. La expresión ectópica de Foxp3 mediante el uso de retrovirus recombinantes aumentó su actividad antitumoral. El análisis transcriptómico en los linfocitos T CD8 con Foxp3 silenciado mostró un enriquecimiento de los genes del ciclo de Krebs y una mayor actividad mitocondrial que confirman un estado de célula T efectora. Por el contrario, la expresión ectópica de Foxp3 permitió la adquisición de un estado de célula memoria.

Nuestros datos indican que la sobreexpresión de Foxp3 favorecería la diferenciación hacia las células de memoria y, por el contrario, la edición Foxp3 promovería la diferenciación a las células efectoras. Estos resultados revelan un papel hasta ahora desconocido para Foxp3 en la regulación de la diferenciación de las células T CD8.

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas 2
Comunicaciones en Congresos Nacionales 1
Comunicaciones en Congresos Internacionales 2

 

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