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Proyectos de investigación

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Efecto de las mutaciones del gen glucocerebrosidasa-1 en neuronas derivadas de células iPS de enfermos de Parkinson. Rescate del fenotipo y trasplante celular

XVIII Concurso Nacional para la Adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Terapia celular en enfermedades neurodegenerativas

Investigador Principal: Carlos Vicario Abejón

Centro de investigación o Institución: Instituto Cajal. CSIC. Madrid.

Sinopsis

Este proyecto de investigación tiene dos grandes objetivos:

1: Obtención de neuronas dopaminérgicas maduras a partir de células iPS derivadas de enfermos de Parkinson. Estudio de las alteraciones causadas por las mutaciones N370S y L444P en GBA1.

Resultados de la Actividad 1: Hemos obtenido neuronas dopaminérgicas (DA) funcionales a partir de las 8 líneas de células madre pluripotentes inducidas (células iPS o iPSCs) derivadas de pacientes de Parkinson portadores de mutaciones en el gen GBA1 y de sujetos sanos. En 2019, hemos terminado el estudio del efecto de las mutaciones sobre la liberación de dopamina y hemos analizado las respuestas eléctricas específicas de las neuronas dopaminérgicas (tirosina hidroxilasa positivas/TH+), observándose que la mutación GBA1-N370S produce un fenotipo neuronal hiperexcitado.

Resultados de la Actividad 2: El primer resultado es el aumento en la cantidad y agregación de alfa-sinucleina y cambios en su distribución neuronal, que es un signo neuropatológico de la enfermedad de Parkinson. Lo hemos abordado en nuestro cultivos neuronales de tres maneras: a) cuantificación por ELISA de la cantidad de alfa-sinucleina liberada al medio de cultivo; b) análisis, por microscopía confocal, de la presencia de agregados ectópicos de alfa-sinucleína en las dendritas y cuerpo neuronal, que es más evidente en neuronas con la mutación GBA1-N370S y c) hemos observado, mediante microscopía electrónica, que las dos mutaciones estudiadas promueven la formación de inclusiones neuronales similares a los cuerpos de Lewy. Por tanto, creemos haber demostrado que nuestros cultivos de neuronas dopaminérgicas (derivadas de iPSCs) son un buen modelo para estudiar la enfermedad de Parkinson a nivel celular, molecular y genético.

La microscopía electrónica también nos está permitiendo detectar alteraciones en la estructura de varios orgánulos: mitocondrias, lisosomas y autofagosomas en neuronas portadoras de las mutaciones; alteraciones que estamos analizando también por inmunofluorescencia y microscopía confocal.

2: Rescate del posible fenotipo atribuible a las mutaciones en GBA1 mediante la aplicación de moléculas con actividad chaperona.

Resultados de la Actividad 3: Hemos llevado a cabo experimentos de rescate incubando los cultivos neuronales con ambroxol y arimoclomol. Estas moléculas poseen actividad chaperona y pueden incrementar la actividad glucosilceramidasa, de modo que serían candidatas para prevenir y/o disminuir la neurodegeneración causada por las mutaciones.

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas 6
Comunicaciones en Congresos Nacionales 2
Comunicaciones en Congresos Internacionales 1

 

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