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Proyectos de investigación

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El transportador neuronal de glicina GlyT2 en hiperplexia: una patología glicinérgica del desarrollo

XX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Beatriz López Corcuera

Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. CSIC - UAM

Sinopsis

La hiperplexia o enfermedad del sobresalto (OMIM 149400), es un síndrome de gran relevancia clínica perinatal. Los recién nacidos presentan sobresaltos enérgicos y rigidez ante estímulos inesperados triviales, generalmente acústicos o táctiles, que pueden provocar fallos respiratorios. Los bebés tienen riesgo de daño cerebral o incluso de muerte súbita. Los adultos sufren alteraciones motoras incapacitantes. La hiperplexia se origina por bloqueo de la neurotransmisión glicinérgica inhibidora que ejerce control sensorimotor en regiones caudales del sistema nervioso central. El transportador neuronal de glicina GlyT2 mantiene la fuerza de la neurotransmisión glicinérgica en vertebrados y su disfunción causa una forma de hiperplexia al impedir el aporte de glicina a la neurona presináptica para continuar la neurotransmisión. 

En este proyecto analizamos cómo afectan las mutaciones en GlyT2 halladas en pacientes de hiperplexia a la estructura tridimensional de la proteína transportadora, a su tráfico intracelular en la neurona hasta su localización en la superficie celular y a su papel en el desarrollo de la neurotransmisión glicinérgica. Utilizando herramientas bioinformáticas como los modelos generados por nuestro grupo de la estructura de GlyT2, localizamos regiones en la proteína y ligandos para intervenir sobre plegamiento, tráfico o actividad y así rescatar el fenotipo de mutantes con defectos de tráfico. Los sistemas experimentales utilizados son líneas celulares, cultivos primarios de neuronas que expresan GlyT2 silvestre y mutantes donde estudiamos biogénesis y actividad de transporte. Las propiedades eléctricas del transportador se examinan en neuronas y en oocitos de Xenopus laevis. También analizamos el efecto de las mutaciones en GlyT2 sobre vías de señalización que controlan el desarrollo perinatal de la neurotransmisión glicinérgica tanto en neuronas como en el sistema in vivo de pez cebra. Nuestro interés es conocer las causas de inactividad de los mutantes de GlyT2 y sus consecuencias en el desarrollo para orientar futuros abordajes terapéuticos.

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