Proyectos de investigación

La hiperplexia (OMIM 149400) es un síndrome de gran relevancia clínica perinatal. Los neonatos presentan sobresaltos enérgicos y mantenidos frente a estímulos triviales, generalmente táctiles o auditivos, que pueden ocasionar muerte súbita por apnea. La enfermedad se produce por bloqueo total o parcial de la neurotransmisión glicinérgica inhibidora. Algunas mutaciones en el gen del transportador neuronal de glicina GlyT2 (SLC6A5) constituyen la segunda causa más frecuente de hiperplexia humana. En este proyecto, analizamos las repercusiones de las mutaciones en GlyT2 halladas en pacientes de hiperplexia sobre la estructura tridimensional de la proteína transportadora, su tráfico intracelular y su posible papel en el desarrollo de la neurotransmisión glicinérgica. 

El primer objetivo del proyecto es la identificación y caracterización de nuevas mutaciones en GlyT2 en pacientes diagnosticados de hiperplexia. Hemos localizado una nueva variante de GlyT2 en un paciente infantil de hiperplexia que estamos caracterizando. Se trata de un transportador inactivo bloqueado en su procesamiento y cuyo tráfico intracelular es defectuoso. Para el segundo objetivo, el estudio de los efectos de las mutaciones sobre la estructura del transportador, utilizamos nuestro nuevo modelo de estructura tridimensional de GlyT2 donde hemos localizado algunas regiones en la proteína susceptibles de intervención farmacológica sobre su plegamiento. También hemos identificado pequeños ligandos que rescatan el fenotipo de algunos mutantes con defectos de tráfico expresados en neuronas primarias. Como tercer objetivo, hemos iniciado el estudio del efecto de las mutaciones de hiperplexia sobre vías de señalización que controlan el desarrollo perinatal de GlyT2 tanto en células PC12 diferenciadas como en neuronas primarias. Para conocer la contribución del desarrollo, donde los síntomas son más evidentes, a los fenotipos de hiperplexia humana, utilizaremos el sistema de pez cebra. El conocimiento de las causas de inactividad de los mutantes de GlyT2 o sus consecuencias en el desarrollo, orientará futuros abordajes terapéuticos.