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Proyectos de investigación

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Enfermedad de Gaucher Tipo 1. Variabilidad fenotípica de las alteraciones óseas y su estudio mediante técnicas de genómica, transcriptómica y proteómica

Enfermedades raras

Investigador Principal: Francisco España Furió

Más información

Centro de investigación o Institución: Hospital Universitario La Fe. Valencia.

Sinopsis

La enfermedad de Gaucher (EG) es un trastorno autosómico recesivo, consecuencia del déficit de la enzima glucocerebrosidasa (GBA1), lo que le hace incapaz de degradar el lípido glucosilceramida (GlcCer) y éste se acumula en los macrófagos causando las anomalías observadas en la EG. Esta acumulación es el resultado del balance entre su síntesis, catalizada por la glucosilceramida sintasa (GCS o UGCG), por un lado, y su catabolismo, catalizado por el gen GBA1, por otro. Poliformismos en el gen GCS, podrían explicar, en parte, la gran diversidad fenotípica observada en la EG. Un objetivo del proyecto es estudiar la funcionalidad de diferentes polimorfismos del GCS asociados a la alteración de los niveles plasmáticos de glucosilceramida, encontrados en enfermos de Gaucher españoles. Se han diseñado y construido los haplotipos correspondientes a dos variantes polimórficas [g.(-222)ins10pb localizada en la región promotora y el cambio g.148a>g en el intrón 1].

Resultados preliminares del análisis de la actividad luciferasa en dos tipos celulares, HepG2 y COS-7, muestran un ligero aumento de la misma para el haplotipo que contiene la inserción de 10 pb y un descenso del 25% en la variante 148G con respecto al haplotipo silvestre. Por otro lado, se están evaluando las modificaciones observadas en OC derivados de monocitos de pacientes y en la osteoclastogénesis, tras adicionar al medio de cultivo las moléculas farmacológicas utilizadas en el tratamiento de la EG, con el fin de relacionar los hallazgos observados in vitro con las características clínicas y con la respuesta terapéutica de los pacientes. La transformación de monocitos de sangre periférica a OC se realizó utilizando Factor Estimulador de Formación de Colonias de Macrófago (M-CSF) y Ligando Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B (RANKL). La evolución de la transformación se analizó utilizando como marcador específico de OC la actividad fosfatasa ácida tartrato resistente (TRAP).

De un total de nueve pacientes analizados tan sólo se ha conseguido la transformación a OC en tres de ellos, a pesar de utilizar en todos los mismos lotes de medio de cultivo y suero fetal bovino y con el mismo M-CSF y RANKL, por lo que la variabilidad no parece ser debida a los reactivos sino más bien a la complejidad de la transformación misma y al sujeto en estudio. Al comparar con las células control cultivadas sólo en presencia de MCSF y RANKL pero sin fármacos (M+R+0), el tratamiento con Miglustat a concentración 5 µM prácticamente no disminuye el número OC generados mientras que a 7,5 y 10 µM disminuye sensiblemente el número OC generados en la misma magnitud a ambas concentraciones.

El tratamiento con Velaglucerasa entre 0,1 y 1 U/mL reduce el número OC generados, prácticamente en igual magnitud independientemente de la concentración de la Vela. Cuando las células se expusieron a Cerezyme entre 0,1 y 0,5 U/mL, se originó un número de OC tan solo ligeramente inferior a sin tratamiento. Sin embargo, a 1 U/mL aumentó el número de OC frente al control sin tratamiento. Estos resultados son válidos para este paciente en particular; lo previsible es que varíen de un paciente a otro dado que la respuesta a los distintos tratamientos no tiene porqué ser igual en todos los sujetos. Asimismo, de los cinco pacientes que han llegado a transformación final en los dos años de estudio, en tres de los casos la concentración de Miglustat no afectaba al número de osteoclastos generados, sin embargo en los otros dos sí lo hacía. Actualmente se están comparando los resultados obtenidos para los mismos con la clínica que presentan para ver si existe correlación entre ellos.

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