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Proyectos de investigación

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Ensayo de la xenoexpresión como terapia génica para las enfermedades mitocondriales

Enfermedades raras

Investigador Principal: Patricio Fernández Silva

Centro de investigación o Institución: Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Universidad de Zaragoza

Sinopsis

Las enfermedades causadas por defectos OXPHOS se presentan principalmente como síndromes neuromusculares y carecen por el momento de tratamientos efectivos. Aunque dichas disfunciones se suelen atribuir al fallo en la producción energética, cada vez parece más claro que otras funciones de este proceso, entre ellas la generación de ROS, juegan un papel importante. El exceso de ROS, producido en muchos defectos OXPHOS, es dañino para el DNA mitocondrial (mtDNA) y para los complejos respiratorios, pudiendo inducir incluso muerte celular por apoptosis. El grupo está ensayando la terapia génica mediante expresión en células de mamíferos de enzimas sustitutivos presentes en otras especies (xenoexpresión). Se ha demostrado que la oxidasa monopeptídica AOX permite transferir electrones de la ubiquinona al oxígeno, rescatando parcialmente mutantes de complejo III (CIII) y CIV y es capaz de regular la producción de ROS en células con defectos mitocondriales. En este proyecto se proponía analizar ratones transgénicos que expresen AOX y comprobar si dicha expresión es capaz de mejorar el fenotipo patológico de modelos animales que carecen del complejo IV.

Se logró obtener y analizar colonias estables de animales que expresan AOX de forma constitutiva (AOX-Cre) y se llevó a cabo su caracterización. Se ha demostrado la expresión de AOX tanto a nivel de RNA como de proteína, su localización mitocondrial y su funcionalidad. No se han detectado efectos tóxicos o negativos y tampoco efectos fenotípicos en los patrones respiratorios de dichos animales. Mediante cruces de los ratones AOX y animales con defectos en el complejo IV (modelos KO para Cox 10 o Cox 15) se han obtenido ratones con el defecto mitocondrial específico de músculo y que desarrollan una severa miopatía (animales KO) y animales que a la vez expresan AOX en músculo (animales KO/KI). El análisis comparativo de las primeras camadas muestra resultados esperanzadores, aunque existe una gran variabilidad en la severidad de las manifestaciones patológicas en ambos genotipos.

La expresión de AOX en ratones KO para complejo IV específicos de músculo puede mejorar el fenotipo. La imagen muestra un grupo de ratones macho de la misma edad durante una prueba de "rotarod" que mide la funcionalidad muscular (resistencia y coordinación) en una rueda giratoria. El ratón mas a la derecha (5º) y que aparece en el suelo, es un animal KO para complejo IV (Cox 10 -/-). El 3º desde la izda. es un animal KO/KI (KO que expresa AOX en músculo) y se comporta en esta prueba como los animales control (1º, 2º y 4º). Además, el peso de los animales KO a los dos meses de vida es significativamente menor que el de los animales KO/KI y control.

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