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Proyectos de investigación

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Estrategia terapéutica contra la Enfermedad de Huntington mediante la activación sinérgica de AMPK

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Enfermedades raras

Investigador Principal: Rafael Vázquez Manrique

Centro de investigación o Institución: Instituto de Investigación Sanitaria La Fe. Valencia

Sinopsis

Este proyecto es la progresión lógica de varios proyectos de investigación, relacionados entre sí, que se desarrollan en nuestro grupo. Uno de la Comisión Europea (Ref: PCIG11-GA-2012-322034), un proyecto de la Fundació Marató de la TV3 (Ref: 559) y otro del Instituto de Salud Carlos III (Ref.: PI17/00949). El análisis de los datos obtenidos en estos proyectos, nos permitió establecer la hipótesis de que la activación de AMPK, mediante combinaciones de compuestos, podría ser una potencial estrategia terapéutica en la enfermedad de Huntington (EH), y quizás en otras enfermedades neurodegenerativas.

El principal objetivo es realizar ensayos pre-clínicos, en modelos de invertebrados y murinos de la EH, mediante la activación sinérgica de AMPK, empleando combinaciones de compuestos moduladores de la actividad de esta enzima, para reducir la toxicidad inducida por la huntingtina mutante.

Por ahora, los resultados encontrados son: 

1- Hemos demostrado que la activación de AMPK en gusanos Caenorhabditis elegans, usando bajas dosis de metformina y salicilato juntos, da como resultado la activación de la autofagia.

2- La activación de la autofagia tiene como consecuencia la reducción de agregados de poliglutaminas (poliQs), que se expresan tanto en células musculares, como en neuronas, y que estos tejidos recuperan funcionalidad. Además, esta activación requiere la autofagia.

3- Además, la metformina por un lado y el salicilato por otro, y parcialmente en combinación, reducen la toxicidad en un modelo de gusanos de la enfermedad de Parkinson (expresión de α-sinucleina).

4- Hemos tratado a ratones heterocigotos que portan 190 tripletes CAG en el gen htt (zQ175), con dos combinaciones de metformina y salicilato. Tenemos datos, preliminares, que sugieren que estos ratones mejoran sus condiciones motoras y psiquiátricas.

5- La sustancia de síntesis IND_1316 es un buen activador de AMPK, y recupera parcialmente la funcionalidad en ratones zQ175.

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas 2
Comunicaciones en Congresos Nacionales 3
Comunicaciones en Congresos Internacionales 1

 

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