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Proyectos de investigación

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Estrategia terapéutica contra la Enfermedad de Huntington mediante la activación sinérgica de AMPK

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Rafael Vázquez Manrique

Centro de investigación o Institución: Instituto de Investigación Sanitaria La Fe. Valencia

Sinopsis

Este proyecto es la progresión lógica de dos proyectos relacionados entre sí, que se han desarrollado en nuestro grupo recientemente. El proyecto financiado por la Comisión Europea, Mechanisms of cell dysfunction by aggregation dynamics of polyQcontaining proteins (Ref: PCIG11-GA-2012-322034) y un proyecto de financiación privada, concedido por la Fundació Marató de la TV3, Estudios preclínicos de nuevos activadores de AMPK en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas (Ref: 559). El análisis de los datos obtenidos en estos proyectos, nos permitió establecer la hipótesis de que la activación de AMPK, mediante combinaciones de compuestos, podría ser una potencial estrategia terapéutica en la enfermedad de Huntington (EH), y quizás en otras enfermedades neurodegenerativas.

El principal objetivo es realizar ensayos pre-clínicos, en modelos murinos de la (EH), mediante la activación sinérgica de AMPK, empleando combinaciones de compuestos moduladores de la actividad de esta enzima, para reducir la toxicidad inducida por la huntingtina mutante.

Por ahora, los resultados encontrados son: hemos demostrado que la activación de AMPK en gusanos Caenorhabditis elegans, usando bajas dosis de metformina y salicilato juntos, da como resultado la activación de la autofagia; la activación de la autofagia tiene como consecuencia la reducción de agregados de poliglutaminas (poliQs), que se expresan tanto en células musculares, como en neuronas, y que estos tejidos recuperan funcionalidad; además, la metformina por un lado y el salicilato por otro, y parcialmente en combinación, reducen la toxicidad en un modelo de gusanos de la enfermedad de Parkinson (expresión de alfa-sinucleina); hemos generado una colonia de ratones zQ175 a los que estamos tratando con combinaciones de metformina y salicilato, y en los próximos meses estudiaremos en efecto que tienen estas sustancias en su capacidad motora, y mediremos marcadores moleculares; y hemos sabido que la sustancia de síntesis IND_1316 es un buen activador de AMPK, y recupera parcialmente la funcionalidad en ratones zQ175.

 

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