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Proyectos de investigación

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Estudio de las implicaciones funcionales de la serina-treonina quinasa de GRK2 en la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria

Enfermedades raras

Investigador Principal: Petronila Penela Márquez

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Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

La formación de nuevos vasos o angiogénesis es un proceso clave en el desarrollo de los organismos y mantenimiento de los tejidos durante el crecimiento o exposición a daños (isquemia, estrés metabólico, heridas, etc.). Este proceso depende de la integración de numerosas vías de señalización, entre las que destaca la del factor TGFβ1 por sus funciones pro- y anti-angiogénicas, y la interacción del endotelio con células murales para su estabilización y maduración. Nuestro trabajo ha permitido identificar que ambos componentes (señalización endotelial de TGFβ y la interacción funcional endotelio/células murales) están influenciados por la quinasa GRK2 a través de sus efectos moduladores sobre 1) la actividad de diversos componentes de la vía ALK1/ALK5 estimulada por TGFβ1, y 2) las acciones del PDGF-BB endotelial autocrinas y paracrinas sobre las células murales.

La disminución de la proteína GRK2 en el endotelio tiene consecuencias adversas para el remodelado angiogénico ya que elimina la inhibición que esta quinasa ejerce sobre los factores Smad2/3 causando la activación aberrante de la cascada ALK5 por TGFβ1, mientras que la cascada de ALK1 se estimula ineficientemente por TGFβ1 y BMP9. La actividad de GRK2 es necesaria para la funcionalidad del co-receptor endoglina y la señalización de ALK1 por lo que en su ausencia las células endoteliales no establecen estructuras tubulares estables y los vasos que se forman son dilatados, frágiles y permeables. Dos de los componentes claves de la señalización del TGFβ regulados por GRK2, el receptor específico de endotelio ALK1 y el co-receptor endoglina, se encuentran mutados en un porcentaje elevado de pacientes con Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (HHT o síndrome de Oslo-Weber-Rendu), causando un remodelado angiogénico anómalo que podría agravarse por alteraciones concurrentes de GRK2.

Al defecto endotelial intrínseco debido a la ausencia de GRK2 se suma el ineficiente reclutamiento y adhesión de células murales como consecuencia de una producción aberrante de PDGF-BB (y del desequilibrio de otros factores pro- y anti-angiogénicos del secretoma endotelial) y de alteraciones en la señalización de este factor en las células endoteliales que en conjunto impiden la correcta maduración de los vasos. Utilizando distintos modelos animales carentes de GRK2, hemos confirmado que el desarrollo de la vasculatura en estadios muy tempranos del embrión está profundamente alterado, contribuyendo a la apoptosis de los tejidos y la muerte de los embriones, mientras que una adecuada dosis de GRK2 en el endotelio del organismo adulto es necesaria para el mantenimiento de las interacciones endotelio-células murales. La disminución de GRK2 en el organismo adulto promueve respuestas angiogénicas anómalas y el desarrollo de patologías como el cáncer, favoreciendo la hipoxia y el crecimiento del tumor.

En conjunto, las implicaciones de GRK2 en las vías de señalización endotelial relacionadas con la HHT y en los procesos vasculares alterados en situaciones como el cáncer, señalan a esta quinasa como una diana de interés general en patologías que concurren con alteraciones del nicho vascular.

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