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Heterogeneidad en las metástasis del melanoma y la resistencia a inmunoterapia

XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia (Convocatoria 2018)

Medicina de precisión y cáncer

Investigador Principal: María S. Soengas y Yardena Samuels

Centro de investigación o Institución: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. Madrid y el Weizman Institute of Science. Rehovot

Sinopsis

Esta propuesta se estableció para identificar nuevos marcadores tumorales y dianas terapéuticas en el melanoma cutáneo, la forma más agresiva de cáncer de piel. Este objetivo era intencionadamente ambicioso, ya que los melanomas acumulan la tasa de mutaciones más alta descrita hasta la fecha, y son notorios por una marcada heterogeneidad. Se desconoce si esta heterogeneidad es un subproducto de las alteraciones genómicas o si desempeña un papel activo en la progresión del tumor. Trabajo previo del laboratorio de Yardena Samuels sugería que la heterogeneidad (ITH), pero no la carga mutacional, se correlacionaba con la resistencia al sistema inmune. El grupo de Maria Soengas, a su vez, había generado datos que respaldaban al factor de crecimiento MIDKINE como un inmunosupresor muy potente, con una participación clave en la metástasis a través de la neolinfangiogénesis.

Ambos equipos han progresado de forma muy efectiva: Samuels y sus colaboradores han publicado que la ITH (impulsada, por ejemplo, por la radiación UVB) es de hecho un determinante clave en la evasión inmune y la resistencia a inhibidores de punto de control inmunitario (Wolf et al. Cell, 2019). También han identificado dos componentes del inmunoproteasoma (PSMB8 y PSMB9), en la respuesta a estos agentas inmunomoduladores, con un mejor valor pronóstico que la carga mutacional tumoral (Kalaora et al. Nat Commun, 2020). Por otro lado, el grupo Soengas ha podido vincular definitivamente a MDK con la inmunosupresión y la resistencia inmune, en un estudio en revisión en Nat Medicine (Cerezo-Wallis et al.), con comentarios muy favorables de los referees y el editor. Además, describieron cómo un modelo de ratón que habían generado (denominado MetAlert por su capacidad para seguir la progresión del melanoma in vivo), reveló nuevos inhibidores de MDK y metástasis de melanoma (Olmeda et al. BioRxv, 2019; Olmeda et al. Submit to Science Translat Med). El grupo Soengas ahora está evaluando el impacto de la heterogeneidad intratumoral en los ratones MetAlert, utilizando reactivos de Samuels. Por su parte, el laboratorio de Samuels está utilizando sus datos transcriptómicos para evaluar cascadas de señalización relacionadas con MDK. Esperamos resultados muy productivos de estas colaboraciones. 

 

Producción Científica
 
Artículos generados en Revistas 5
Comunicaciones en Congresos Nacionales 9
Comunicaciones en Congresos Internacionales 16

 

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