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Proyectos de investigación

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La lámina nuclear en la enfermedad de Huntington: papel en la fisiopatología y aplicaciones terapéuticas

Enfermedades raras

Investigador Principal: Esther Pérez-Navarro

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Centro de investigación o Institución: Universidad de Barcelona.

Sinopsis

Las laminopatías engloban una serie de enfermedades causadas por alteraciones en los niveles de las láminas (tipo A/C y B) que constituyen el principal componente fibrilar de la lámina nuclear. Una de ellas, causada por una duplicación genética que produce un aumento en los niveles de la lámina B1, cursa con déficits motores, cognitivos y desmielinización en el sistema nervioso central. Recientemente, hemos descrito que los niveles de la lámina B están aumentados en el cerebro de un modelo animal y de pacientes de la enfermedad de Huntington (EH).

Esta enfermedad, para la cual actualmente no existe una terapia eficaz, es causada por una mutación en el gen de la huntingtina y se caracteriza por la presencia de disfunción motora y cognitiva. Nuestra hipótesis es que alteraciones en la lámina nuclear causadas por cambios en los niveles de las láminas podrían participar en la fisiopatología de la EH y por lo tanto la modulación farmacológica de estos niveles podría ser una buena estrategia terapéutica. Además, la posible detección de las alteraciones de los niveles de láminas a nivel periférico podría ser un buen biomarcador tanto del proceso neurodegenerativo como de la eficacia terapéutica de fármacos dirigidos a su modulación.

Durante estos primeros meses del proyecto hemos analizado los niveles de láminas B1, B2, A y C en distintas áreas cerebrales del ratón R6/1 (modelo de EH) a distintas etapas de la patología. Hemos observado un aumento de los niveles de todas las láminas analizadas pero en distintas etapas de la enfermedad. Mientras en el núcleo estriado y en la corteza cerebral los niveles de lámina B1 y 2 aumentan en edades pre-sintomáticas, en el hipocampo se detectan los cambios a partir de una edad sintomática.

En cambio, los niveles de láminas A y C únicamente aumentan ligeramente en el núcleo estriado e hipocampo en etapas muy avanzadas de la enfermedad. Debido a que los cambios observados fueron mayores para la lámina B1, nos centramos en el estudio de esta isoforma. En muestras post-mortem de cerebros de pacientes de la EH hemos observado un aumento de sus niveles en la corteza frontal, tanto en grados iniciales (I-II de Vonsattel) como avanzados (III-IV) de la enfermedad, mientras que en el putamen únicamente detectamos el aumento en muestras de grados III-IV. A diferencia de lo observado en el modelo animal no detectamos cambios en el hipocampo.

Para caracterizar las células en las que se está produciendo este aumento, realizamos marcajes por inmunohistoquímica en cerebros de ratones R6/1. Observamos que los niveles de lámina B1 aumentan de manera más significativa en las neuronas. En el hipocampo, el aumento está muy restringido a las capas CA1 y giro dentado, lo que puede explicar la falta de detección por Western blot en las muestras humanas. El análisis morfológico de los cerebros de los ratones R6/1 nos permitió determinar alteraciones de la morfología nuclear (disminución de la superficie) en neuronas del núcleo estriado. Para modular los niveles de lámina B1 en los ratones R6/1 y analizar su repercusión en los déficits cognitivos, se ha realizado un tratamiento con ácido betulínico.

Hemos observado que el tratamiento con ácido betulínico, durante 8 semanas por vía oral, previene la aparición del déficit en la memoria espacial y en la memoria de reconocimiento en los ratones R6/1. Esta prevención se correlaciona con la normalización de los niveles de lámina B1 en el hipocampo. Actualmente estamos analizando su repercusión sobre los síntomas motores. Durante este periodo se han empezado a recopilar muestras sanguíneas de portadores de la mutación asintomáticos y de pacientes en distintos estadios de la enfermedad para analizar los posibles cambios en los niveles de láminas.

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